成果概述
近日，信阳师范大学马献涛课题组以二苯基膦、单质硫（S₈）与烯烃为起始原料，发展了一种无金属可见光催化的多组分发散合成新策略，实现了二硫代膦酸酯与叔膦硫化合物两类高价值含硫有机磷产物的高效合成，反应原子经济性为100%，相关成果发表于 J. Org. Chem. （DOI: 10.1021/acs.joc.6c01479）。
研究背景
含硫有机磷化合物是一类非常重要功能分子，广泛应用于杀虫剂、RAFT 聚合试剂、过渡金属催化配体、贵金属与放射性元素萃取剂等领域。传统合成二硫代膦酸酯与膦硫化合物的方法，大多依赖劳森试剂、预先官能化、气味难闻的磷硫试剂，经双组分亲核取代或者加成反应制备（图 1A）；近年来，合成膦硫化合物的方法往往需要多步操作，反应步骤冗长，底物普适性受限，并且很难从同一套原料出发实现发散性合成不同骨架的含硫有机磷分子，这严重制约该类化合物分子库的快速构建（图 1B）。
多组分反应（MCR）能够从简单原料出发，一锅构建多根化学键，是实现发散合成的有力工具。本课题组前期报道了加热条件下二烷基膦、单质硫与烯烃的多组分反应，高马氏选择性得到二硫代膦酸酯产物（图 1C）。然而，与之对应的反马氏选择性合成方法仍亟待开发。针对上述难题和前期研究基础（Green Chem.2025, 27, 102; Green Chem.2025, 27, 5001; Org. Lett.2025, 27, 9471; Chem. Commun.2026, 62, 2295; Org. Lett.2026, 28, 9542），本文开发了可见光驱动的多组分反应（图 1D），从相同起始原料出发，选择性获得反马氏型二硫代膦酸酯或者叔膦硫化合物。该反应条件温和，仅需使用廉价的有机染料罗丹明 6G （RhB 6G）作为光催化剂，无需金属参与，底物适用范围广，能兼容单取代、二取代、三取代乃至四取代烯烃，并且可以实现克级规模制备，实用性强。接下来进行详细介绍。
图1. 研究背景和思路（来源：J. Org. Chem.）
研究内容
条件筛选
以苯乙烯、二苯基膦、单质硫（S₈）作为模板底物开展条件筛选。首先，在无催化剂、无溶剂条件下，室温搅拌12 h，GC-MS 检测不到目标反马氏产物2aa，仅检测到马氏构型副产物3aa生成（entry 1）。随后，尝试在空气、DTBP、BPO 等化学氧化剂条件下引发自由基。由于二苯基膦具有还原性，和化学氧化剂兼容性差，目标产物收率很低，甚至完全不反应（entries 2-4）。接下来，在光催化剂——金属铱催化剂 [Ir (ppy)₂(dtbbpy)] PF₆条件下可以以40%收率得到预期产物2aa（entry 5）；进一步筛选其他有机染料光催化剂，罗丹明 6G（RhB 6G）给出最优50%的收率（entry7）。在黑暗环境下，对照实验没有任何目标产物生成，证明该转化依赖光激发，属于自由基反应（entry8）。溶剂筛选结果表明四氢呋喃（THF）是最优反应介质，分离收率达到68%，区域选择性 > 99:1（entry10）；使用乙腈、二氧六环、甲苯、HFIP 等其他溶剂均会造成产物收率下降。最后，降低催化剂用量、改变反应体积、分步一锅法等均不能进一步提升反应效率。
表1. 条件筛选
（来源：J. Org. Chem.）
底物拓展
（1）二硫代膦酸酯底物拓展（THF 溶剂，蓝光条件）（表 2）
确定最优反应条件（表1, entry10）后，系统考察该方法的底物普适性：
在 THF 溶剂、蓝光照射条件下，对二硫代膦酸酯合成进行底物拓展：各类富电子、缺电子苯乙烯衍生物（甲基、甲氧基、卤素、三氟甲基等）均可顺利转化；萘基、脂肪族烯烃、酰胺官能化烯烃、位阻较大的二取代、三取代、四取代烯烃均可以兼容，以中等到良好收率给出反马氏加成产物，全程几乎观测不到马氏异构体。模板底物实现克级放大，收率保持 68%。
表2. 底物拓展
（来源：J. Org. Chem.）
受上述研究的启发，采用相同原料，对叔膦硫产物4aa进行条件优化。最后，在无溶剂（neat）条件下，降低 S₈投料量为1当量，以 RhB 6G 作为光催化剂，目标叔膦硫产物收率提升至73%，区域选择性 98:2。开展叔膦硫化合物底物考察。芳基烯烃、脂肪烯烃、酰胺类官能化烯烃、大位阻取代烯烃均能顺利反应，得到反马氏叔膦硫产物；同样完成克级放大实验，收率 73%，证明该合成策略具备实际应用潜力。
综上，当选用 THF 作溶剂、2当量 S₈时，反应优先生成反马氏二硫代膦酸酯；在无溶剂体系、1当量 S₈时，则选择性得到反马氏叔膦硫化合物。
（2）叔膦硫化合物底物拓展（无溶剂、低 S₈用量）（表 3）
表3. 底物拓展
（来源：J. Org. Chem.）
机理控制实验
1）在标准光照条件下，仅将苯乙烯与二苯基膦混合，不添加单质硫S₈，反应完全不发生。该结果表明，二苯基膦无法在光催化条件下直接产生・PPh₂自由基（6aa），单质硫 S₈是启动反应必不可少的组分，参与反应的初始步骤（Eq.1）。
（来源：J. Org. Chem.）
2）在无溶剂标准条件下，苯乙烯、二苯基膦与S₈三组分反应，以 70% 分离收率得到叔膦硫产物4aa。该结果说明二苯基膦优先与S₈反应，原位生成二苯基膦硫（7aa）与二苯基二硫代膦酸（8aa）两个关键中间体，随后两类中间体分别与烯烃发生光催化转化（Eq.2）。
（来源：J. Org. Chem.）
3）确认中间体活性：分离得到的7aa、8aa分别与苯乙烯在标准光催化条件下反应。实验结果显示：7aa与苯乙烯反应，以75% 收率得到叔膦硫4aa；8aa与苯乙烯反应，以63% 收率得到二硫代膦酸酯2aa。上述实验直接证实，7aa是生成叔膦硫产物的关键中间体，8aa为生成二硫代膦酸酯的活性前体（Eq.3–4）。
（来源：J. Org. Chem.）
（来源：J. Org. Chem.）
4）探究两种产物间是否存在串联转化关系：在7aa与苯乙烯的反应体系中额外加入过量S₈。反应仅能得到叔膦硫4aa，未检测到二硫代膦酸酯2aa。该对照实验证明两点：叔膦硫4aa不能作为中间体进一步转化生成2aa；虽然7aa可被S₈氧化得到8aa，但2aa和4aa的生成属于两条相互独立、不可逆的竞争反应路径，不存在串联转化过程（Eq.5）。
（来源：J. Org. Chem.）
5）自由基捕获实验：向模板反应体系中加入自由基捕获剂1,1-二苯乙烯，目标产物4aa的生成被明显抑制，同时利用GC-MS检测到Ph₂P(S)・自由基的捕获加合物。该结果证实磷硫中心自由基Ph₂P (S)・是反应的核心活性自由基物种（Eq.6）。
（来源：J. Org. Chem.）
6）自由基时钟实验：选用苄基环丙烷作为自由基探针底物，反应以40%收率得到环丙烷开环产物。环丙烷开环是自由基反应的经典特征，该实验有力证明体系中存在碳自由基中间体（Eq.7）。
（来源：J. Org. Chem.）
7）以二烯丙基醚为底物进行反应，可观测到自由基环化产物，进一步佐证该转化经历自由基反应历程（Eq.8）。
（来源：J. Org. Chem.）
基于上述一系列控制实验，以二硫代膦酸酯的合成为例，阐述该发散反应可能的机理。首先，二苯基膦与单质硫 S₈发生反应：S₈用量较低时优先生成二苯基膦硫7aa；当S₈投料充足时，7aa可进一步被S₈氧化，得到二苯基二硫代膦酸8aa。在蓝光照射下，光催化剂罗丹明6G被激发至激发态，对8aa发生还原淬灭，脱质子后生成关键磷硫自由基Ph₂P (S)S・（15aa）。该自由基对烯烃发生反马氏自由基加成，生成碳中心自由基（16aa）；碳自由基（16aa）经单电子还原与质子捕获得到最终产物，同时光催化剂再生，完成催化循环。体系中中间体7aa与8aa的占比由S₈用量与反应介质调控，进而实现两类不同骨架产物的发散选择性合成。
图 2. 可能的反应机理（来源：J. Org. Chem.）
结论
本文以二苯基膦、单质硫与烯烃为原料，发展了无金属可见光驱动的多组分发散合成新方法，实现二硫代膦酸酯与叔膦硫化合物的选择性合成。该方法可以专一选择性得到反马氏加成产物，原子经济性100%。该方法底物适用范围广，单取代、二取代、三取代以及四取代烯烃均可兼容，并且反应可以实现克级放大。一系列控制实验证实，单质硫参与反应初始阶段，原位生成二苯基膦硫7aa和二苯基二硫代膦酸8aa关键中间体，整个转化遵循可见光介导的自由基加成机理。该策略为快速构建结构多样性含硫有机磷分子库提供简洁高效的新途径。
作者简介
第一作者：李尚媛，信阳师范大学在读硕士研究生。以第一作者在Chem. Commun., J. Org. Chem.等国际期刊发表SCI论文2篇，曾获研究生国家奖学金、河南省奖学金、校学术论文、校三好学生等荣誉多项。
通讯作者：马献涛，信阳师范大学化学化工学院教授，河南省教育厅学术技术带头人、河南省高校科技创新人才、河南省高校青年骨干教师、信阳市学术技术带头人。2009年本科毕业于河南师范大学化学与环境科学学院化学专业；2014年博士毕业于中国科学技术大学化学与材料科学学院化学专业；2015-2017年在深圳大学从事博士后研究，2017年5月入职信阳师范大学化学化工学院，从事绿色合成方法学研究。在Green Chemistry, Organic Letters, Organic Chemistry Frontiers等国际学术期刊发表科研论文40余篇，授权国家发明专利5件。
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