身在诺奖得主云集的实验室，她，却没有获得诺奖……|dna结构|克里克|分子生物学|染色质|诺奖

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分子生物学家丹妮拉·罗兹（Daniela Rhodes）是染色质生物学的先驱、核小体晶体学的开拓者，在端粒（染色体末端）结构研究上做出卓越贡献，曾获得2023年世界顶尖科学家奖“生命科学或医学奖”。

她在接受《分子细胞》（Molecular Cell）等专访时，不仅科普其研究发现，介绍其发展历程，还向我们展示了英国医学研究理事会(MRC)分子生物学实验室(LMB)的科研文化。

她的分享让我们得以看到优质科研环境是如何滋养与托举研究者的。（本文编译了部分访谈内容。）

2026年10月30日至11月1日，丹妮拉·罗兹将出席世界顶尖科学家论坛。

Q：众所周知，您是染色质生物学的先驱人物、核小体晶体学的开拓者，以原子分辨率解析了核小体结构。从某种意义上说，您的工作塑造了学界对核小体结构、功能以及染色质组织方式的理解。您当初为何选择投身这些科研方向？又是什么让您始终对此充满兴趣？

A：

对DNA结构及其在染色质纤维中包装方式的研究兴趣，很大程度上来自对tRNA（转运RNA）晶体结构的研究经历。

1974年，酵母苯丙氨酸tRNA的结构被首次解析，这是首个利用X射线晶体学以原子分辨率解析的核酸结构。

我看到tRNA的电子密度图时，能清晰观察碱基配对、双螺旋区域以及核糖‑磷酸骨架的锯齿状走向，自此深深迷上了核酸结构，心想：1953年那几篇关于DNA结构的开创性论文，所提出的结论完全正确！[DNA的首个晶体结构直到1981年才由迪克森(Richard E. Dickerson)与德鲁(Horace R. Drew)获得。]

1970年代初，我与罗杰·科恩伯格（Roger Kornberg，2006年诺贝尔化学奖得主，世界顶尖科学家协会主席）在同一间实验室工作，亲历了核小体被证实为染色体基本结构单元的全过程。

当时已经明确，染色质由重复的核小体单元组成，或者说，染色质包装的一级结构是核小体串珠，而核小体的核心颗粒则是组蛋白八聚体以及缠绕其上的DNA；但低分辨率手段不足以呈现精确的DNA走向。

由于我有tRNA相关研究基础，导师亚伦·克鲁格（Aaron Klug，英国分子生物学家，1982年诺贝尔化学奖得主）便要我尝试解析核小体核心颗粒的晶体结构。1984年，我们解析出分辨率为7埃（Å）的晶体结构，并由此阐明——145个碱基对的DNA究竟是如何缠绕于组蛋白八聚体上从而形成两圈超螺旋的。

这个简洁又精巧的结构随即引出一系列问题：作为一级结构的核小体串珠，会如何组装成更高级的结构？其折叠与解折叠又如何受连接组蛋白与组蛋白修饰的调控？DNA序列是否影响核小体定位？转录因子这类蛋白质如何识别DNA结合位点？

通过结合生物化学与X射线晶体学技术，我们与其他团队证实：DNA不仅携带遗传信息，还具备一种序列依赖性结构，该结构被转录因子等蛋白质“读取”，从而实现序列特异性结合。

近些年，冷冻电镜等新技术可针对以DNA为底物的蛋白复合物开展高分辨率分析。我们曾利用单颗粒冷冻电镜解析一种新型染色质结构，以求解释端粒为何是DNA损伤热点。冷冻电子断层成像与荧光显微镜的技术结合，使观测细胞核内特定区域的染色质组织方式成为可能，也催生出一大批全新的科学问题。

Q：您在分子生物学的诸多方面都做出重大贡献，其中端粒研究格外引人关注。端粒与衰老、癌症存在密切关联。您可否用通俗语言介绍端粒以及端粒研究历史？

A：

病毒拥有环状基因组，不需要保护自身遗传物质；而包括人类在内的许多物种的染色体皆为线性。线性染色体的末端必须受到保护，以免遭DNA损伤。

这种起保护作用的“帽子”结构最早于1930年代末被发现：首先是赫尔曼·穆勒（Herman Muller）的果蝇研究，之后是芭芭拉·麦克林托克（Barbara McClintock）对玉米的观察。麦克林托克发现，玉米染色体必须具备末端，必须加帽，否则会发生染色体融合。

端粒的分子生物学时代始于1978年莉兹·布莱克本（Liz Blackburn）成功测序四膜虫的端粒。她证实端粒含有独特的DNA重复序列。

在那以前，詹姆斯·沃森（James Watson）曾提出假说：每一次细胞分裂，当DNA复制时，染色体末端都会丢失一小段序列。因此必然存在逆转录酶活性来修复端粒末端。

多年后，布莱克本利用端粒DNA序列，找到了这种逆转录酶，也就是端粒酶的RNA组分，并于1989年发表论文介绍该成果，后来凭此斩获诺贝尔奖。此后，科学家的研究对象从四膜虫进阶至酵母，最终转向哺乳动物。

奇妙的是，无论是简单生物还是人类的端粒，都由富含G（鸟嘌呤）的重复序列构成。人类端粒的重复序列是TTAGGG（T代表胸腺嘧啶，A代表腺嘌呤），重复序列总长度可达1万个碱基对。这就引出新问题：哪些蛋白质结合这段特殊的DNA序列，从而形成端粒加帽结构？

Q：这项疑问是否与您选择端粒研究有很大关系？能否聊聊您在这方面的工作？

A：

没错。我进入端粒领域算是机缘巧合。成功解析核小体核心颗粒的晶体结构后，我曾研究以锌指为代表的DNA结合蛋白，但我希望重回染色质方向，进一步揭示染色质如何发挥功能。

染色质将DNA包装进染色体，因此，所有以DNA为底物的细胞过程都离不开染色质。被包装的DNA折叠，在复制、转录等特定时刻，必须被解开包装、暴露出来。

当时我正研究一种名为RAP1（阻遏/激活蛋白1）的酵母蛋白，它既是转录因子，又参与基因沉默。我原本想通过RAP1来理解基因表达调控，却发现它其实是芽殖酵母最主要的端粒结合蛋白。我意识到，RAP1研究就是端粒研究。不久后大家发现，端粒附近的基因相比染色体内部的，会受到更强的抑制。

鉴于我曾解析过多种转录因子的三维结构，比如雌激素受体（能结合特定DNA元件从而调控基因表达），那么，用同样的结构生物学方式揭示端粒结合蛋白、阐释端粒功能，似乎也是顺理成章。于是，那些结合端粒重复序列的蛋白质成为我的研究对象，而研究体系从酵母转向人类。

之后我与蒂蒂娅·德·朗格（Titia de Lange）合作，率先测定了人类端粒蛋白的三维结构。

Q：有哪些人曾深刻影响您的科研生涯？

A：

对我影响最大的人是我的导师亚伦·克鲁格。我与他密切合作长达数十年。从他给我生涯第一个职位（技术员），到带我走入结构生物学领域，引领我观察tRNA晶体结构、解析DNA分子如何被组装进细胞核内的染色体……我从导师身上学会了思考科学问题的方式。他治学极为严谨、挑剔，标准极高。

1982年，亚伦获得诺贝尔化学奖，获奖原因是他奠定了晶体电子显微镜技术的基础，而我们正是利用该技术解析了染色质的三维结构。

我同样感激马克斯·佩鲁茨（Max Perutz，1962年诺贝尔化学奖得主）。作为英国医学研究理事会（MRC）分子生物学实验室（LMB）的创始主任，佩鲁茨创造了一个远离行政束缚的理想科研环境。克里克、沃森曾分别是他的研究生和博士后。在马克斯与亚伦的帮助下，我完成博士学业，之后又在LMB获得独立职位。

Q：能否分享一下您在不同科研机构体验到的科研环境、氛围的差异？

A：

我在MRC分子生物学实验室工作了40年。LMB是我心中独一无二的科研圣地，也是世界上第一家名字里有“分子生物学”的科研机构。

LMB由英国医学研究理事会集中资助，科研人员无须申请课题基金。创立者马克斯·佩鲁茨善于招揽人才。那时还没有分子生物学这门学科，加入者大多为物理学家或化学家。弗朗西斯·克里克原本是物理学家，我的导师亚伦·克鲁格亦然，两度获得诺奖的弗雷德里克·桑格（Frederick Sanger）则是化学家。

在LMB，大家不讲究头衔，而重视开放、交流和平等。当我们彼此沟通时，只须称呼对方的名字——从保洁人员到研究所主任皆是如此。

课题组规模很小，理念则是课题组负责人也要从事一线实验。1962年，佩鲁茨拿到诺贝尔奖，之后继续在实验台前工作了30年。2002年，这位89岁高龄却仍充满激情的分子生物学家在投递完人生最后一篇论文的6周后与世长辞。

LMB没有等级制度，你的工作质量与科研想法是最重要的。无论是最年轻的学生还是技术员，每一名研究者都要参加组会，介绍进展。这近乎理想主义，却也带来斐然成果：有13位诺奖得主在LMB完成了自己的获奖成果，还有10名获奖人曾在此工作。

令人感慨的是，众多政府部门和科研机构似乎都没意识到：要做出了不起的科研，科研人员必须拥有科研的自由，拥有施展才华的空间。

Q：您会向年轻的科学家们分享哪些观念或建议？

A：

仍有无数科学问题等待我们去解答。弗朗西斯·克里克曾说：“我认为詹姆斯·沃森和我的最主要贡献，在于选对了问题并且坚持钻研。诚然，我们是在摸索中意外收获了宝藏，但一切的前提是我们本就在寻找宝藏。”

请不要只追热点潮流，也请不要受限于条条框框，勇敢提出原创性的问题，并坚持探寻直至找到答案。