阿斯利康对 Ceralasertib（AZD6738）进行新工艺开发，对比三代合成策略，最终开发出“先环丙基、最后 Suzuki 偶联”的 9 步放大路线，总收率 16%（原路线仅 4%），解决旧工艺的成本、杂质、放大难题。
1. DOI: 10.1021/acs.oprd.9b00075
2.DOI:10.1021/acs.oprd.0c00482
3.DOI:10.1021/acs.oprd.6c00174
Ceralasertib（AZD6738）
Ceralasertib (AZD6738，CAS No. : 1352226-88-0) 是口服 ATR 激酶抑制剂，用于肿瘤 DNA 损伤应答通路，目前已进入 III 期肿瘤临床研究。
三条工艺合成路线对比
初始路线：最后引入环丙基
规模：186 kg
缺点
步骤很长（13 步线性，合计 14 步）；
手性吗啉砌块昂贵，很早就接入分子，原料损耗大；
需要昂贵 Rh 铑催化剂，环丙烷化收率偏低；
后期产生基因毒性杂质 BP5a（1‑溴‑2‑氯乙烷），放大风险高。
二代路线：先环丙基，最后做亚砜亚胺
规模：15 g（仅实验室小试，无法放大）
致命缺陷：亚砜亚胺的反应条件，无法兼容富电子 7‑氮杂吲哚杂环骨架，反应失败，终止。
最终路线：先环丙基，最后Suzuki 偶联
核心：优先把环丙基片段接入，把 Suzuki 偶联放在最后一步，解决前面两代路线的难题。
化合物 12 的合成
起始原料 9（溴代环丙烷酯），经硫甲基化、水解得到羧酸 10，缩合得到 β‑酮酯 11，与硫脲缩合，构建嘧啶硫酮 12。
工艺亮点：
溶剂为2‑MeTHF，甲醇作共溶剂，甲醇提升甲硫醇钠溶解度，加快反应速率；
2‑MeTHF 实现反应‑后处理直接串联，无需分离；
KOtBu 作为碱，叔丁氧基位阻大，降低 β‑酮酯过度去质子化，抑制 Claisen 缩合杂质。
化合物 15 的合成
POCl3氯化，得到氯代嘧啶；成盐、接上吗啉手性单元得到中间体 15。
工艺亮点：
淬灭时pH 维持 6‑7，二氯嘧啶稳定，抑制危险水解中间体；
三乙胺和碳酸钾作为复合碱，提高反应选择性。
化合物 16 的合成
BVMO 酶催化不对称氧化，高选择性构建手性亚砜 16，ee>99%。
核心创新：蛋白酶水解处理，从根源消除液‑液萃取乳化难题，具有通用性。
工艺亮点：
pH9 条件确保酶活性、氮气 / 空气混合，控制氧气传质；
枯草杆菌蛋白酶 subtilisin 5 % w/w 底物做生物后处理实现快速破乳，去除蛋白残留；
4M HCl/MTBE 洗涤，将不需要的非对映异构体水相分离。
Ceralasertib (AZD6738) 的合成
中间体 17 和 BPin 硼酸酯Suzuki 偶联，得到 ceralasertib。
工艺优化：L‑半胱氨酸作为钯清除剂；IPA / 水重结晶去除残留 BPin；控制 Pd 残留＜3 ppm；结晶直接析出产物，不需要反溶剂。
关键技术总结
BVMO 酶促不对称氧化制备手性亚砜：替代传统化学氧化，立体选择性优异，适合放大。配合枯草蛋白酶 subtilisin 做生物后处理，去除蛋白杂质；
逆合成策略重构：调整砌块引入顺序，昂贵手性片段靠后接入，Suzuki 偶联放在最后一步，减少前面步骤贵重物料损耗；
收率提升：老路线 14 步，4% 总收率；新工艺 9 步线性合成，16% 总收率，并且成功放大到 351 kg 生产级别。
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