帕金森病是常见进行性神经退行性疾病，脑内胆固醇稳态异常与黑质多巴胺神经元退变相关，抑制胆固醇合成的他汀类临床试验未显示疾病修饰获益。脑胆固醇池受血脑屏障隔离，异常转运成为疾病修饰候选靶点。近日，南京医科大学曹磊、鲁明和 团队完成题为《Dysregulated cholesterol trafficking through ABCA1 drives neurodegeneration in Parkinson's disease》的研究，该研究结合人脑转录组、6-OHDA与PFF小鼠模型、原代神经元和分子对接，解析ABCA1介导的胆固醇转运异常，并筛选ABCA1抑制剂。
研究团队分析PD患者黑质转录组和6-OHDA、PFF小鼠模型，发现胆固醇代谢通路富集，黑质与纹状体胆固醇随病程累积，ABCA1在患者黑质及模型黑质纹状体通路中表达升高。GTEx数据与RNAscope显示ABCA1在正常脑黑质、纹状体基础表达较高，PFF模型中尾壳核和黑质Abca1信号增强，伏隔核与腹侧被盖区变化不明显。单细胞测序与免疫荧光把ABCA1主要定位到星形胶质细胞和DA神经元，星形胶质细胞ABCA1上调促进胆固醇外流，培养基胆固醇升高，神经元承受胆固醇负荷。
在神经元内，ABCA1分布于膜和溶酶体组分，胆固醇暴露后溶酶体ABCA1升高并与LAMP1共定位，敲低ABCA1降低溶酶体胆固醇和α-突触核蛋白聚集。溶酶体胆固醇积累激活胆固醇感受器GPR155，GPR155与NPRL2相互作用受ABCA1调控，mTOR向溶酶体转位并激活S6K1，自噬流受抑，α-突触核蛋白清除下降。原代神经元和SH-SY5Y实验中，ABCA1敲低减轻胆固醇诱导的神经元死亡、神经突碎片和DA神经元损伤。
动物实验里，研究团队用DAT-Cre和Aldh1l1-Cre小鼠分别敲低DA神经元和星形胶质细胞Abca1，PFF诱导的运动缺陷、DA神经元丢失、星形胶质细胞与微胶质细胞反应和α-突触核蛋白病理均减轻，黑质胆固醇水平下降。分子对接从27015个生物活性化合物中筛选ABCA1抑制剂，柠檬酸镁在PFF处理的星形胶质细胞中降低胆固醇外流，并减少神经元溶酶体胆固醇积累和α-突触核蛋白聚集。PFF小鼠接受柠檬酸镁后，开放场、转棒和爬杆表现改善，黑质DA神经元丢失与α-突触核蛋白病理减轻，血浆胆固醇和甘油三酯未见明显变化。
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