过去几十年，想得到一个能用的新蛋白，路线基本是固定的：拿一个天然蛋白当模板，随机突变，再大规模筛选，一轮一轮碰运气。2018年阿诺德拿诺奖的定向进化，本质就是这套打法——耗时、费力，能改造的范围还很有限。
10月21日，西湖大学牵头、联合华中科技大学等单位在Nature发表论文，把这条路往前推了一步。他们训练了一个叫Pinal的16亿参数蛋白大模型：你用一句大白话描述想要什么蛋白，它直接给出蛋白序列和三维结构。
图1｜Pinal是一个文本到蛋白的生成式基础模型，左：蛋白序列与结构在低维空间的分布；右：模型架构。
这件事为什么难？蛋白序列里一个氨基酸变了，折叠出来的结构和功能可能天差地别。过去AI做蛋白设计，要么像AlphaFold那样只预测结构，要么像ProteinMPNN那样给定骨架再填序列——你还得先知道自己要什么样的骨架。
Pinal的思路分两步。
第一步T2struct，根据文字描述先"画"出结构骨架；
第二步SaProt-T，在骨架约束下把氨基酸序列填出来。
训练数据是团队自己造的：从TREMBL50里捞了1.35亿条蛋白，用大模型自动生成功能描述，凑成17亿对文本-蛋白配对，比人类手工标注的Swiss-Prot大了几个数量级。
图2｜Pinal将四类功能提示（GFP、ADH、PETase、H蛋白）直接转化为候选蛋白，下方小提琴图显示结构置信度与功能匹配度。
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模型行不行，最终要靠实验。团队挑了四个难度递进的蛋白来考它。
第一个是绿色荧光蛋白。只输入"GFP是一种发光蛋白"，Pinal给出的候选里筛出pinalGFP，440纳米激发、510纳米发射，真的发出了绿光，三维结构与天然水母GFP几乎对齐。
第二个是PET塑料降解酶。让模型设计一个能切PET的酶，从20万个候选中筛出pinalPETase36。和塑料薄膜放在一起，7天后真的降解出对苯二甲酸；电镜下塑料表面被蚀出密密麻麻的微孔。
第三个是乙醇脱氢酶。只给"设计一个乙醇脱氢酶"这一句话，Pinal一次给出短链、中链、铁依赖型三类共5个酶，HPLC验证都有催化活性。
第四个最难——一碳代谢里的H蛋白，它要在一个多蛋白复合体里当"甲基摆渡车"。Pinal设计的pinalH02装进大肠杆菌重建的甘氨酸裂解系统后，活性比天然大肠杆菌H蛋白高1.7倍，而且全程没有做任何实验优化。
图3｜Pinal设计蛋白的实验验证：a-c pinalGFP荧光；d-f pinalPETase36降解PET；g-h 五个ADH结构与活性；i-k H蛋白活性比较。
几个基准数字值得拎出来。与此前主流模型对比，Pinal在14项核心指标中的11项上取得最佳；关键词功能恢复率中位数达77%，而ESM3仅约12%。这意味着它不是在数据库里找一个相似蛋白改改，而是真的在生成自然界中没有的新序列。
作者自己也讲得很清醒。Pinal现在还做不到"精确指定发射波长"这种细活；生成的候选里大部分仍无活性，目前只能靠打分排序先把靠谱的一小撮挑出来做实验。从"能生成"到"想用就用"，中间还差高通量筛选和更精细的提示词工程。
但方向是清楚的：蛋白设计正在从"生物学家的手艺活"，变成"写一句需求就能下单的工程问题"。当大模型开始理解"这个酶干嘛的、那个结构起什么作用"，合成生物学的设计周期，可能真的要被压缩了。
论文链接： https://doi.org/10.1038/s41586-026-11205-z
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