化疗药物一轮轮轰炸之后，总有一小撮癌细胞没有死去，而是悄悄“躺平”，变成一种既不分裂、也不凋亡的“僵尸细胞”。
这些幸存者并非无害的残兵。它们会伪装成受伤的组织，骗取免疫系统的“修复服务”，为肿瘤卷土重来铺路。
爱尔兰都柏林圣三一学院斯默菲特遗传学研究所的科学家，近日在美国《科学进展》期刊发表研究，揭开了癌细胞进入这种“僵尸状态”的关键机关。
研究由医学遗传学教授西默斯·马丁和博士后研究员戈汉·古奈领衔。他们发现，一类名为“凋亡抑制蛋白”的分子既是癌细胞的护身符，也可能是它的命门。
这一发现不仅解释了部分肿瘤为何能在化疗后“死而复生”，也为改进现有化疗方案指明了一条新路。
人体免疫系统不只负责抵御病菌，还是组织修复的总调度，医学上称之为伤口愈合。
当组织受损，免疫细胞会刺激周围细胞分裂补上缺失的“砖块”，还会诱导新生血管长出，为伤处输送氧气和养分。
这套系统精密而克制，只在需要的时间和地点启动新细胞的生产。
癌症恰恰钻了这个空子。肿瘤把自己打扮成一块受损组织，诱使免疫系统源源不断地为它“施工”，帮助恶性细胞分裂并获取更多营养。
这种伪装极具迷惑性。免疫系统无法分辨眼前是一道真实的伤口还是一团恶性组织，于是照单全收地提供生长信号和血液供应。
早在上世纪80年代，就有病理学家把肿瘤形容为“永不愈合的伤口”，但癌细胞究竟如何按下免疫修复的开关，至今仍未被彻底弄清。
化疗药物的主要原理，是破坏癌细胞的DNA，逼它启动自毁程序。圣三一学院团队发现，DNA损伤会大量激活细胞表面的“死亡受体”，这本该是一声催命的号角。
凋亡抑制蛋白横插一杠，把死亡受体发出的自杀信号就地化解，让一部分癌细胞逃过一劫。
更出人意料的是，这些逃生者并没有简单地恢复原状。它们在凋亡抑制蛋白的帮助下，进入了一种名为“早衰”的奇特状态。
研究人员用染色观察这些细胞时发现，化疗处理后死亡受体蛋白在衰老癌细胞中被显著上调，宛如身上挂满了尚未引爆的“炸弹”。
衰老细胞不再分裂，却会在接触化疗药物后短短几天内发生剧变，体积膨胀到正常细胞的近10倍，与伤口愈合相关的基因被大幅调高。
这些“巨型僵尸”随即大量分泌炎症因子，把免疫细胞招引过来。原本应当清剿肿瘤的免疫力量，就这样被策反成帮助肿瘤从化疗中复苏的“施工队”。
这一机制也与衰老研究遥相呼应，人体随年龄增长积累的衰老细胞，被认为是慢性炎症和多种组织功能衰退的推手之一。
由此看来，化疗本身是一把双刃剑。它能杀死大部分癌细胞，却也可能在无意间制造出一批帮助肿瘤复发的“僵尸帮凶”。
研究最具转化价值的发现在于，化疗诱导形成的衰老癌细胞高度依赖凋亡抑制蛋白维持生存。换句话说，它们的“免死金牌”同时也是生命线。
科学家使用一类被称为凋亡抑制蛋白拮抗剂的化合物进行测试，结果这些药物能够重新激活死亡受体的自毁程序，选择性地清除衰老癌细胞。
凋亡抑制蛋白家族在人体中共有八个成员，最早是在1993年从一种杆状病毒里发现的。病毒靠它阻止宿主细胞自杀以便持续复制，癌细胞则把这套古老策略学了去。
此前，多种凋亡抑制蛋白拮抗剂已进入临床试验，但单独使用或与放化疗联用的效果参差不齐，部分药物在后期试验中折戟。
问题在于，过去的思路多是把拮抗剂当作直接杀伤癌细胞的武器，而这项研究则把火力对准了化疗后残存的衰老细胞这一特殊群体。
这项研究提示，用药时机或许是关键。马丁教授表示，在化疗之后中和凋亡抑制蛋白，有望阻止肿瘤进入衰老状态，从而杀死更多癌细胞。
这一思路与近年兴起的“衰老细胞清除疗法”不谋而合，即先用化疗把癌细胞打成衰老状态，再用第二种药物精准清扫，形成“一套组合拳”。
对临床医生而言，化疗后肿瘤复发与耐药始终是最棘手的难题之一，能够更彻底清除残余肿瘤的方案，有望同时改善患者的生活质量与生存率。
当然，目前的成果仍主要来自实验室研究，距离临床应用还有不短的路要走。不同肿瘤类型、给药剂量与毒副作用，都需要在动物模型和人体试验中逐一验证。
但可以肯定的是，那些化疗后苟延残喘的“僵尸细胞”，已经不再是无法触及的暗角，人类对付癌症复发又多了一把精准的钥匙。
热门跟贴