Nat Commun | 管敏团队揭示糖尿病和长期过量饮酒导致代谢性骨病新机制|乙酰化|代谢性骨病|心血管疾病|管敏|糖尿病|线粒体|蛋白

营养应激条件下，为什么骨形成会受损？2型糖尿病和长期过量饮酒均可损害骨骼健康，其中，骨髓间充质干细胞（BMSCs）成骨能力下降是重要的病理环节。正常情况下，BMSCs能够灵活调节代谢途径，以满足分化和骨形成的需求。既往研究发现，T2DM或长期过量饮酒条件下，血液循环中的乙酸水平显著升高。然而，乙酸水平升高是否会破坏BMSCs的代谢平衡、损害其成骨能力，从而导致糖尿病及酒精相关骨损伤，仍有待阐明。

2026年10月20日，中国科学院深圳先进技术研究院管敏研究团队在Nature Communications发表最新研究“Nutrient stress-driven ACSS1 controls metabolic flexibility and bone formation”。该研究发现，线粒体乙酰辅酶A合成酶1（ACSS1）是响应营养应激、调控BMSCs代谢灵活性的关键分子，揭示了ACSS1通过驱动乙酸代谢和线粒体蛋白过度乙酰化，损害成骨分化并促进糖尿病及酒精相关骨病的分子机制。

研究人员首先通过全基因组关联研究（GWAS）数据分析发现，乙酸及ACSS1 eQTL-SNPs与骨质疏松、2型糖尿病和酒精相关性状存在遗传相关性。在人和小鼠BMSCs中，高糖、乙醇或乙酸盐过量均可显著诱导ACSS1表达上调，并伴随线粒体功能受损、成骨分化下降及成脂分化增加。相反，敲除Acss1可改善线粒体功能，恢复细胞成骨分化能力，提示ACSS1是连接营养应激与骨形成障碍的重要分子。进一步机制研究表明，营养应激引起线粒体活性氧（mtROS）积累，激活整合应激反应（ISR），并通过转录因子CEBPB直接促进ACSS1转录，形成mtROS-ISR-CEBPB-ACSS1逆行信号通路，驱动ACSS1在线粒体中持续积累。异常积累的ACSS1又反过来加剧线粒体损伤，构成线粒体-细胞核通讯的病理性反馈。

稳定同位素示踪进一步发现，BMSCs不仅可利用外源性乙酸，还可在高糖条件下通过非经典的葡萄糖-乙酸途径生成内源性乙酸，并经ACSS1转化为线粒体乙酰辅酶A。该过程异常增强导致乙酰辅酶A积累及线粒体蛋白过度乙酰化。结合4D label-free乙酰化蛋白质组学和位点突变实验，研究人员鉴定出苹果酸酶2（ME2）第94位赖氨酸（K94）乙酰化是关键功能环节。该修饰抑制ME2活性，扰乱苹果酸-天冬氨酸穿梭（malate-aspartate shuttle，MAS）及氧化还原稳态，损害线粒体能量供应，并伴随pAMPK持续激活和成骨转录因子RUNX2表达下降。抗乙酰化突变体ME2K94R则可改善上述异常，恢复成骨能力，其保护作用依赖功能完整的MAS。

在体内，研究团队在Prrx1阳性间质前体细胞中条件性敲除Acss1，可促进骨形成，减轻T2DM及慢性酒精摄入小鼠的骨量丢失。基于AAV9血清型及Sp7启动子，驱动成骨细胞谱系特异表达ME2K94R（AAV9-Sp7-ME2K94R），增强骨形成、改善骨微结构，减轻T2DM及酒精相关骨病。针对ACSS1-乙酸-乙酰辅酶A代谢轴或ME2K94乙酰化进行干预，为改善T2DM和慢性酒精摄入相关骨质疏松提供新的治疗策略。

该研究揭示了“营养应激-乙酸代谢-线粒体蛋白乙酰化”调控成骨分化的新机制，阐明了ACSS1介导的线粒体-细胞核通讯异常在代谢性骨病中的作用，并在小鼠中验证了靶向ACSS1及ME2乙酰化的骨保护效果。此研究为理解糖尿病和长期过量饮酒导致代谢性骨病提供了新视角，也为开发促进骨形成的干预策略提供了理论依据和潜在靶点。