Nat Commun | 赵雪雅/陈哲/侯宇联合揭示白血病干细胞氧化还原稳态维持新机制|侯宇|凋亡|新适应症|白血病|线粒体|细胞|赵雪雅|陈哲(成化进士)

急性髓系白血病（AML）是一种高度异质性的血液系统恶性肿瘤，具有复发率高、预后不良等特点。白血病干细胞（LSCs）是驱动AML发生、疾病复发和治疗耐药的重要根源，高效清除LSCs是实现AML长期缓解的关键。 LSCs主要依赖线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）维持能量代谢，这一过程不可避免地产生活性氧（ROS）。然而，LSCs能够通过强大的抗氧化防御系统维持较低的ROS水平，从而避免氧化应激损伤并保持其自我更新能力和恶性潜能。目前，LSCs如何协调线粒体能量代谢与氧化还原稳态，其关键分子调控机制仍不清楚。因此，鉴定维持LSCs氧化还原稳态的关键靶点，对于开发克服AML治疗耐药的新策略具有重要意义。

近日，重庆医科大学人工智能学院赵雪雅副教授联合基础医学院陈哲副教授、侯宇教授在Nature Communications杂志发表了题为NYNRIN safeguards leukemia stem cells by sustaining thioredoxin activity to maintain redox homeostasis的研究论文。该研究鉴定出NYNRIN是维持白血病干细胞生存和自我更新的关键调控因子，揭示了NYNRIN通过直接结合并降解TXNIP mRNA，维持硫氧还蛋白（Trx）活性及细胞氧化还原稳态的全新机制。同时发现，靶向NYNRIN能够增强BCL2抑制剂维奈克拉（Venetoclax）的抗白血病作用，为AML的精准干预及克服治疗耐药提供了新的潜在策略。

在本研究中，研究团队通过多组学数据库分析及临床样本验证，发现NYNRIN在LSC样细胞中高表达，且与AML患者不良预后密切相关。在MLL-AF9和HOXA9/MEIS1驱动的AML小鼠模型及患者来源异种移植（PDX）模型中，NYNRIN缺失或敲低显著削弱LSCs的自我更新能力，抑制白血病进展并延长荷瘤小鼠生存期。值得注意的是，NYNRIN杂合缺失即可有效抑制LSCs的维持，而对正常造血干细胞影响相对有限，提示其具有潜在的选择性干预窗口。

机制探索方面，研究团队发现NYNRIN作为RNA结合蛋白，通过其NYN结构域直接结合并促进TXNIP mRNA降解，从而抑制TXNIP表达，维持Trx的抗氧化活性，促进ROS清除并保护LSCs免受氧化应激损伤。相反，NYNRIN缺失导致TXNIP积累，抑制Trx活性，引发ROS过度产生、线粒体功能障碍及LSCs凋亡。这一发现揭示了NYNRIN通过转录后调控维持氧化还原稳态的全新功能，确立了NYNRIN-TXNIP-Trx信号轴在LSCs存活中的关键作用。

针对AML治疗中LSCs难以彻底清除及维奈克拉耐药等问题，研究团队进一步探索了靶向NYNRIN的治疗潜力。研究发现，NYNRIN缺失能够破坏LSCs的抗氧化防御系统，降低其凋亡阈值，从而增强BCL2抑制剂维奈克拉的抗白血病作用。在AML细胞及动物模型中，NYNRIN抑制联合维奈克拉显著增强白血病细胞凋亡并抑制LSCs维持，提示靶向NYNRIN可能成为提高维奈克拉疗效的新策略。

综上，该研究确立了NYNRIN作为白血病干细胞关键生存依赖因子的作用，揭示了NYNRIN通过降解TXNIP mRNA、维持Trx活性及氧化还原稳态保护LSCs的全新分子机制，并证明抑制NYNRIN能够增强维奈克拉的抗白血病作用，为靶向LSCs及AML联合治疗提供了新的理论依据和潜在干预靶点。