*仅供医学专业人士阅读参考
长期以来，血管生成（angiogenesis）领域有一个近乎“铁律”的认知：VEGF-VEGFR2信号通路是新生血管形成不可替代的核心驱动力。无论是胚胎发育、肿瘤生长，还是糖尿病视网膜病变，血管内皮生长因子（VEGF）与其关键受体VEGFR2都被认为是血管内皮细胞存活、迁移和出芽所必需的。
正因如此，贝伐珠单抗等抗VEGF药物已成为肿瘤和眼科疾病的重要治疗手段。
但一个困扰临床多年的问题始终存在：为什么许多患者最终会对抗VEGF治疗产生耐药？
今日，西班牙国家心血管研究中心（CNIC）科研团队在《自然》发表论文，给出了一个颠覆性的答案。
研究者们发现，即使完全失去VEGFR2，血管内皮细胞仍能通过“静脉化（venousization）”重编程，在静脉区域扩增并持续形成新血管。 也就是说，虽然VEGFR2对早期血管出芽至关重要，但并非所有血管生成过程都绝对依赖VEGF信号。
由于传统全身敲除Vegfr2会导致胚胎极早死亡，无法观察长期适应过程，研究者利用自主开发的遗传镶嵌系统，在小鼠体内随机删除部分内皮细胞的Vegfr2基因，并长期追踪这些细胞。
实验结果令人惊讶，Vegfr2缺失细胞在胚胎与出生后依然能够存活，它们广泛存在于脑、心脏、肺、肾等多个器官，虽然早期竞争力略有下降，但并未被完全淘汰。
有趣的是，Vegfr2缺失细胞几乎不参与血管前沿顶端细胞（tip cell）的形成，却大量聚集于静脉区域。研究者分析发现，由于缺乏VEGFR2，它们并不响应高浓度VEGF，并不会向缺氧区域迁移，而是更容易停留在VEGF水平较低的静脉干生态位。
在小鼠出生后20天（P20），Vegfr2缺失细胞逐渐主导静脉干并持续增殖，最终形成大量静脉周围毛细血管，甚至参与深层血管网络生成。
通过转录组分析，研究者发现，长期缺失VEGFR2使内皮细胞发生了明显转录重编程，最为显著的改变是NR2F2（COUP-TFII）表达的显著上调，NR2F2是静脉发育主调控因子之一；与此同时，研究者还观察到多个静脉标志基因的持续上调。研究者将这一过程称为内皮静脉化（Endothelial Venousization）。
也就是说，在失去VEGFR2后，内皮细胞减少了对VEGF-VEGFR2通路的依赖，获得了更强的静脉特征和静脉环境中的生存优势。
这与临床上的观察高度吻合。很多肿瘤最初对抗VEGF治疗敏感，但后续重新获得供血能力产生耐药。这不仅来自于肿瘤细胞，也可能源自内皮细胞自身的适应性重编程。
本研究动摇了血管生成领域的长期认知，VEGF-VEGFR2并非所有血管生成的唯一发动机。当VEGF信号被封锁后，内皮细胞能够通过NR2F2驱动的静脉化重编程，转向一种新的生存和扩增模式，这也为下一代抗血管生成治疗提供了全新的思路。
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参考资料：
[1]Garcia-Gonzalez, I., Rocha, S.F., Oliveira, F.V. et al. Venousization enables angiogenesis in the absence of VEGFR signalling. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-11224-w
本文作者丨代丝雨
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