谷歌DeepMind又甩出新的生物模型。
刚刚，谷歌DeepMind发布了新一代DNA序列模型AlphaGenome2。
和初代相比，二代能预测一个DNA变异会在哪一种具体细胞里起作用、作用有多大，而不只是停留在组织层面。
这一次，DeepMind用超过1.07亿个单细胞数据训练模型，覆盖68种组织。
在一项覆盖28种原代免疫细胞的测试中，AlphaGenome2找准致病变异的比例达到30%，而用单细胞数据微调过的初代AlphaGenome和其他专用工具只有16%，命中率接近翻倍。
比较 AlphaGenome 1 和 2 处理细胞类型的方式。AlphaGenome 基于100万个碱基的 DNA 序列，生成固定的组织和细胞系平行输出。AlphaGenome 2 则是一个条件模型，它接受特定的生物学条件以及输入的 DNA 序列，该序列可以从细胞类型参考目录中选择，也可以通过细胞编码器，根据科学家自身的单细胞实验动态生成。
不仅如此，研究人员只要上传几十个细胞的测序数据，不需要重新训练，模型就能直接分析一种从没见过的细胞状态。
人类细胞图谱（Human Cell Atlas）联合发起人、剑桥大学教授Sarah Teichmann认为，这是AlphaGenome 2最令人兴奋的地方。
值得注意的是，英国基因组公司Genomics PLC的CEO Peter Donnelly已经表态，要把AlphaGenome2接入公司的药物发现平台Mystra。
这意味着，谷歌的基因组模型已经从组织层面细化到了具体细胞，商业版也开始向药企开放预览。
昨天推出医疗版Gemini，今天又用AlphaGenome 2深夜炸场，难怪谷歌DeepMind科学研究负责人Pushmeet Kohli几天前会在X上预告，DeepMind正在见证科学发现速度的阶段性转变。
从初代到二代，署名作者里也一直有Pushmeet Kohli，初代发布时，他把读懂基因组称为科学领域最根本的问题之一。
谷歌在AI4S上的发布频率明显变密了。
同一份DNA，细胞为何各不相同
人类基因组计划完成已经23年，可这本“生命之书”至今仍没有被完全读懂，尤其是占了98%、不直接编码蛋白质的那部分。
人体里的神经元、免疫细胞和肠道细胞携带的是同一份DNA，它们功能不同，是因为每种细胞打开和关闭的基因不一样，而控制这些开关的序列，大多位于那98%的非编码区里。
药物研发也常在这里遇到困难。
全基因组关联分析（GWAS）能告诉科学家某一段区域和某种疾病有关，但这段区域里往往有一串一起遗传的变异，哪一个才是致病的、它调控哪个基因、在哪种细胞里出问题，GWAS本身回答不了。
初代AlphaGenome的进步，在于同时做到了长序列和高分辨率。
此前的模型要么能读长序列但分辨率低，要么分辨率高却只能读短序列，初代把100万个碱基的长度和单碱基的精度放进了同一个模型。
不过它的预测停留在组织层面，能判断变异影响肠道，却分不清是肠道里的哪一类细胞。
AlphaGenome2改变了预测方式。
初代一次并行预测几千个实验的结果，二代则在输入DNA序列的同时，指定一个目标条件，也就是某种组织、细胞类型或细胞状态，模型每一层的计算都会用到这个条件。
图：AlphaGenome 2的输入、架构与预测内容
因此，同一段DNA在不同细胞类型下，模型会给出不同的预测结果。
在预测内容上，二代保留了基因表达、组蛋白修饰、染色质开放性，新增了呼声很高的DNA甲基化，还能做跨模态补全。
研究人员如果只测了单细胞基因表达，模型也能推测出没有测到的染色质开放性等信息。
识别率翻倍
DeepMind表示，AlphaGenome 2识别出的“会改变细胞内基因表达的变异”，数量接近此前最优模型的两倍。
具体数据来自TenK10K基准测试，它覆盖28种原代免疫细胞。
AlphaGenome 2找准因果变异的比例是30%，对比模型是16%；在判断变异让基因表达升高还是降低时，AlphaGenome 2的准确率为43%，对比模型为23%。
图：TenK10K免疫细胞测试中，AG2（蓝线）与对比模型的表现
30%这个数字看起来不高，但要知道，对比对象是专门用单细胞数据微调过的初代AlphaGenome和其他专用工具。
DeepMind还用一个已知的疾病机制做了检验。
此前一项研究发现，炎症性肠病（IBD）的一个风险变异位于远离基因的调控区域，它会在肠道巨噬细胞里过度激活ETS2基因，从而推动炎症。
AlphaGenome 2在肠道免疫细胞中做预测，找出了这个致病变异，并显示它只在肠道巨噬细胞里推高ETS2，其他细胞和基因基本不受影响。
图：在肠道免疫细胞中，致病变异只影响巨噬细胞里的ETS2
对药物研发来说，知道致病机制发生在哪一类细胞里，就可以针对这类细胞设计药物，减少对其他细胞的影响。
AlphaGenome2的另一项新能力，是可以直接使用研究人员自己的数据。
研究人员上传单细胞RNA测序数据，哪怕只有几十个细胞，模型也会把它压缩成一个“细胞状态”表征，再用这个表征指导预测，整个过程不需要重新训练。
DeepMind称，这样做的效果持平甚至超过直接在这些数据上训练或微调过的模型。
在一项新冠mRNA疫苗研究的数据上，AlphaGenome 2此前从没见过这批细胞，却能区分被疫苗激活的T细胞和处于静息状态的T细胞。
图：AlphaGenome 2分析从未见过的新冠疫苗T细胞数据
它还发现，一个与新冠重症相关的变异在激活状态的T细胞里对基因活性的扰动更强，如果只分析静息细胞，就看不到这个效应。
Teichmann表示，AlphaGenome 2令人兴奋之处，在于它无需重新训练就能直接适配新的单细胞数据，用一小份细胞样本就能预测新细胞状态下的DNA变异效应。
药企预备接入
在官方博客里，Genomics PLC是唯一公开表示要接入AlphaGenome 2的公司。
Genomics PLC由Peter Donnelly创办，专注于用人类遗传学做药物发现和疾病风险预测。
Donnelly的评价是：人类遗传学是药物发现中最有力的工具之一，GWAS是其中的核心，但从一个关联信号走到药物项目真正需要的东西并不容易，DNA序列预测模型是弥合这一差距的重要工具。
药企重视遗传学证据，是有数据支撑的。
业内统计显示，有人类遗传学证据支持的靶点，最终获批上市的概率是没有遗传学支持靶点的两倍以上，越来越多药企在立项阶段就要求看遗传学证据。
但GWAS给出的往往只是“这片区域和疾病有关”，药企立项需要的是具体的基因、具体的细胞类型，以及具体的作用方向。
变异让基因表达升高还是降低，关系到药物该做抑制还是激活，AlphaGenome 2在免疫细胞测试中把方向判断的准确率从23%提到了43%。
此外，DeepMind已经为与性状相关的变异，预先算好了数百种人类细胞和组织条件下的预测结果，覆盖从身高到2型糖尿病等多种性状。
目前非商业研究可以通过AlphaGenome API使用，商业研究开放私有预览，AlphaGenome 2的Skills也即将上线谷歌的智能体开发平台Antigravity。
当然，DeepMind也强调，AlphaGenome和AlphaGenome 2目前仅供研究使用，尚未经过临床或诊断用途的验证和批准。
官方公布的量化对比主要集中在TenK10K这一项免疫细胞基准上，模型在其他组织和疾病中的表现，还需要更多独立测试来检验。
可以预见的是，这项技术将加速致病突变的发现，揭示新的治疗靶点，并推动癌症、罕见遗传病以及个性化医学的研究进展。
AI将彻底改变一切，尤其是医学。
—The End—
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