Nat Commun | 刘博翔团队构建欧洲人群外周免疫细胞单细胞剪接调控图谱，揭示免疫细胞剪接异质性驱动复杂性状机制|介导|免疫细胞|刘博翔|变异|异质性|特异性

近日，新加坡国立大学理学院药学系刘博翔团队在Nature Communications在线发表题为Single-cell resolution of splicing regulation in peripheral blood mononuclear cells uncovers heterogeneity-driven mechanisms underlying human complex traits的研究论文。该研究基于 OneKIK 队列【1】中近千名欧洲祖先个体的配对基因分型与外周血单个核细胞（PBMC）单细胞 RNA 测序数据，在 13 种免疫细胞类型中系统刻画了可变剪接（AS）图谱，解析了细胞类型特异性的顺式和反式剪接数量性状基因座（cis-sQTL 和 trans-sQTL），并通过共定位分析揭示了剪接调控影响人类复杂性状的异质性机制。

剪接调控研究仍存在细胞类型与人群分辨率不足的瓶颈

GWAS 鉴定的复杂性状易感变异多位于非编码区，主要通过调控基因表达和剪接发挥作用。免疫系统高度异质，bulk RNA-seq 难以分辨特定免疫细胞类型中的调控效应；单细胞研究虽已系统鉴定 eQTL，但 sQTL 研究仍明显不足，尤其缺乏欧洲人群单细胞分辨率图谱。鉴于 sQTL 与 eQTL 在调控机制上存在差异，系统绘制单细胞 sQTL 图谱对于理解非编码变异如何通过剪接影响免疫细胞功能与疾病风险具有重要意义。

构建13种免疫细胞类型的单细胞剪接调控图谱

研究团队基于 OneKIK 队列近千名欧洲祖先个体的 PBMC 单细胞数据，注释出多种免疫细胞类型。通过伪 bulk 剪接定量系统鉴定到大量可变剪接事件，获得大量独立 cis-sQTL 及相应 cis-sGenes。剪切事件存在明显的细胞类型特异性：部分基因在多种免疫细胞中广泛受调控，另一些则表现出特定细胞类型偏好。性别和年龄分层分析进一步鉴定到一批性别和年龄偏倚 cis-sQTL。部分调控信号在男性/女性或不同年龄组间存在明显差异，并与复杂性状 GWAS 信号共定位，提示年龄和性别特异的剪接调控可能部分解释复杂性状易感性的群体差异。

sQTL与eQTL互补，GWAS共定位揭示剪接介导的复杂性状机制

研究系统比较了 cis-sQTL 与 cis-eQTL，发现两者虽在部分基因上重叠，但多数基因-细胞类型组合由不同的独立变异驱动，且成对变异间连锁不平衡较低，表明 sQTL 与 eQTL 在很大程度上代表两类不同的分子调控机制。整合 30 种复杂性状的 GWAS 汇总统计量后，研究在 13 种免疫细胞类型中鉴定到大量显著共定位事件，自身免疫病共定位比例最高，实体瘤相对较低；代表性位点分析进一步表明，GWAS 易感变异可通过改变靶基因剪接模式影响自身免疫、代谢和肿瘤等复杂性状。

trans-sQTL分析揭示cis调控介导的远端剪接机制

trans-sQTL 分析鉴定到数百个 trans-sGenes，多数具有单一细胞类型特异性；多数 lead trans-sQTL 变异位于 cis-eGene 附近，支持“近端转录调控介导远端剪接”的模型。通过 cis-eQTL 与 trans-sQTL 共定位研究，进一步发现剪接调控辅因子与远端靶基因之间的调控联系，并精细定位候选因果变异，揭示遗传变异可通过近端调控剪接辅因子表达、进而经剪接因子互作影响远端靶基因剪接的机制框架。

综上，该研究构建了欧洲人群外周免疫细胞的单细胞剪接调控图谱，系统揭示了剪接调控在免疫细胞类型及人群特征上的异质性，并将免疫细胞特异性剪接调控与人类复杂性状联系起来，为解析非编码变异的功能机制及精准医学策略提供了重要资源。

课题组介绍

该研究是刘博翔团队继 Tian C 等（Nature Genetics, 2024）、Liu F 等（Nature Genetics, 2025）、Wang W 等（Cell Genomics, 2025）以及 Xu C 等（Nature Methods, 2026）之后，在遗传转录调控、单细胞/空间多组学与复杂疾病机制领域取得的又一项成果。刘博翔，新加坡国立大学理学院药学系 Presidential Young Professor，团队基因组数据科学实验室长期致力于 QTL、单细胞及空间多组学方法开发与复杂疾病分子机制研究。欢迎对基因组数据科学、单细胞/空间转录组、统计遗传学和多组学整合分析感兴趣的青年才俊申请博士、博士后或开展合作，也欢迎关注课题组主页（ www.boxiangliulab.com）了解更多信息。

课题组相关代表作

Xu C, Liu S, Heng Y, et al. Integration and annotation of spatial multi-omic data with DIRAC. Nature Methods, 2026. doi:10.1038/s41592-026-03282-9.

Tian C, et al. Single-cell RNA sequencing of peripheral blood links cell-type-specific regulation of splicing to autoimmune and inflammatory diseases. Nature Genetics, 2024, 56(12): 2739–2752.

Liu F, et al. Mitigating inconsistencies in GWAS follow-up analyses with LocusCompare2. Nature Genetics, 2025, 57(11): 2606–2613.

Wang W, et al. Impact of polymorphisms on gene expression and splicing in response to exercise and diet-induced weight loss in human skeletal muscle tissues. Cell Genomics, 2025, 5(9): 100951.

本文第一作者梁言博士计划回国，拟在广州开展科研工作。梁言长期关注遗传转录调控、剪接调控及复杂疾病分子机制等方向。期待与广州及国内高校、科研院所、医院和产业界的老师、朋友们加强联系，围绕遗传调控图谱构建、复杂性状机制解析与临床转化等方向开展学术交流与项目合作；也非常欢迎对该领域感兴趣的同行和同学保持联系、共同探讨。如有合作意向或交流机会，欢迎邮件联系：liangy202210@163.com。

https://www.nature.com/articles/s41467-026-69325-z

制版人：十一

参考文献

1. Yazar, S. et al. Single-cell eQTL mapping identifies cell type-specific genetic control of autoimmune disease.Science376, eabf3041 (2022).

学术合作组织

（*排名不分先后）