对于携带KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者而言，过去意味着治疗选择有限、预后不佳。KRAS突变长久以来被视为“不可成药”的靶点。直至近年来，针对KRAS G12C的抑制剂问世，才打破了这一僵局。然而，单药治疗的客观缓解率（ORR）和应答持久性仍面临挑战，尤其是在结直肠癌、胰腺癌等癌种中，耐药问题突出。
为破解这一难题，科学家们将目光投向了联合疗法。由首药控股自主研发的SY-5933片（一款高选择性KRAS G12C抑制剂）联合CT-707片（一款多靶点FAK抑制剂）的Ib/II期临床研究，目前正在全国范围内招募受试者。这项研究旨在评估这一创新双靶联合方案的安全性、耐受性及初步疗效，为患者带来新的希望。
KRAS G12C的挑战与FAK抑制剂的破局潜力
KRAS基因突变是癌症中最常见的驱动突变之一，在胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌中高发。其中，KRAS G12C特指KRAS基因第12位密码子的甘氨酸（G）被半胱氨酸（C）替代，这种突变在非小细胞肺癌中约占14%，在结直肠癌中约占4%，胰腺癌中约占2%。
第一代KRAS G12C抑制剂（如Sotorasib和Adagrasib）的获批，证明了该靶点的“可成药性”。然而，临床数据显示，单药疗效存在“天花板效应”。在经治的结直肠癌患者中，单药客观缓解率不足20%；在胰腺癌中约为21%~33%。更严峻的是，绝大多数初始响应的患者会在一年内出现获得性耐药，导致疾病再次进展。
耐药机制复杂多样，主要包括：
上游信号再激活：如表皮生长因子受体（EGFR）等受体酪氨酸激酶（RTK）的代偿性激活，重新启动了被抑制的MAPK信号通路。
旁路信号激活：如SHP2、PI3K-AKT-mTOR等平行存活通路的激活。
肿瘤微环境（TME）重塑：这是本次联合疗法设计的核心切入点。
聚焦粘着斑激酶：肿瘤微环境中的“帮凶”
粘着斑激酶（FAK）是一种在细胞粘附、迁移和生存中起关键作用的非受体酪氨酸激酶。在多种实体瘤中，FAK过度表达与患者不良预后密切相关。近年研究发现，FAK在塑造免疫抑制性肿瘤微环境中扮演了核心角色：
构筑物理屏障：FAK通过促进肿瘤相关成纤维细胞的活化和细胞外基质的沉积，形成致密的纤维化间质，犹如为肿瘤筑起“铜墙铁壁”，严重阻碍了T细胞等免疫细胞及化疗药物的浸润。
抑制免疫应答：FAK信号可以抑制细胞毒性T细胞的功能，同时促进调节性T细胞、肿瘤相关巨噬细胞等免疫抑制性细胞的聚集，营造一个让免疫系统“失明”和“失能”的局部环境。
临床前研究表明，抑制FAK可以逆转这种免疫抑制状态，增加肿瘤内T细胞的浸润和功能，从而为包括靶向治疗、免疫治疗在内的多种疗法创造更有利的“作战环境”。这正是将FAK抑制剂CT-707与KRAS G12C抑制剂SY-5933联用的核心科学假设：后者直接攻击肿瘤细胞的“发动机”（KRAS信号），前者则负责“拆围墙”（改善微环境）、扫清障碍，两者协同可能实现1+1>2的抗肿瘤效果。
精准狙击与微环境改造的“双剑合璧”
本次联合疗法试验的两款研究药物均由中国创新药企首药控股自主研发，体现了国内在攻克难治靶点上的前沿探索。
SY-5933片：高选择性KRAS G12C抑制剂
作用机制：作为一种共价抑制剂，SY-5933能精准、不可逆地结合到处于非活性状态（GDP结合态）的KRAS G12C突变蛋白上，将其“锁死”，从而阻断其向下游传递促癌生长信号（如MAPK通路），导致肿瘤细胞死亡。
临床前数据：在非小细胞肺癌、胰腺癌和膀胱癌等多种移植瘤动物模型中，SY-5933均显示出剂量依赖性的显著肿瘤抑制效果。GLP毒理研究证实其安全性良好，治疗窗口较宽。
CT-707片（康太替尼）：多靶点激酶抑制剂
作用机制：CT-707是一款多靶点激酶抑制剂，其主要靶点包括FAK、ALK、PYK2和IGF1R。通过抑制FAK，它能干扰肿瘤细胞的粘附、迁移，并关键性地逆转肿瘤微环境的免疫抑制状态，这是本联合疗法的理论基石。
研发进展：CT-707已作为ALK抑制剂，在治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌的关键III期临床试验中达到主要终点，并向国家药监局递交了新药上市申请（NDA），显示出其作为抗癌药物的成药性和临床可控的安全性。
联合用药的科学逻辑
这项研究基于一个清晰的科学构想：SY-5933直击肿瘤细胞的生命线（KRAS信号通路），而CT-707则通过抑制FAK来“软化”坚硬的肿瘤间质，改善药物渗透，并逆转局部免疫抑制。这种“内外夹击”的策略，有望克服单药治疗的原发性和获得性耐药，带来更深层、更持久的疾病控制。
从同类研究数据窥见双药联合的潜力
尽管SY-5933联合CT-707的临床数据尚在初步探索阶段，但我们可以从作用机制相似的同类联合疗法中，窥见其潜在疗效。
KRAS G12C抑制剂联合疗法的成功范式
在结直肠癌治疗中，KRAS G12C抑制剂联合EGFR抗体已成为一个被验证有效的策略。例如，加科思药业的Glecirasib联合西妥昔单抗治疗晚期结直肠癌的临床数据显示，客观缓解率高达62.8%，疾病控制率（DCR）达到93%。这远高于单药治疗约20%的客观缓解率，强有力地证明了通过联合用药阻断旁路激活，可以极大提升疗效。
FAK抑制剂联合疗法的积极信号
FAK抑制剂与各类疗物的联用正在成为研究热点。多项临床前及早期临床研究显示，FAK抑制剂与化疗、靶向药或免疫检查点抑制剂联用，能显著增强抗肿瘤效果。其核心在于改善肿瘤微环境，这为SY-5933与CT-707的联合提供了坚实的理论依据。
- 部分纳入标准：
- 年龄18~75周岁（含），男女不限；
- 经组织学或细胞学确认（需提供病理报告） 的局部晚期或转移性实体瘤患者；
- 携带KRAS (G12C)突变；
- 既往未使用过KRAS (G12C)抑制剂；
- 器官功能水平良好；
- 没有其他本研究要求排除的基础疾病
- 至少有一个符合RECIST 1.1标准的可测量病灶；
- ECOG评分0~1分；
需要准备和提交的资料包括：病理报告、基因检测报告、入院记录、出院小结、CT/MRI检查、血常规、肝肾功能、凝血功能、传染病检查、心电图报告等，患者可以通过无癌家园医学部（400-626-9916）了解详情，或者进行申请。
这项临床研究不仅代表着中国在攻克“不可成药”靶点前沿的科学探索，也为标准治疗进展后的KRAS G12C突变患者提供了一个重要的潜在治疗选择。我们诚挚邀请符合条件的患者与研究中心联系，通过严谨科学的评估，共同探寻新的治疗可能性。您的参与不仅可能为自己打开一扇希望之窗，也将为未来更多患者积累宝贵的医学证据，助力精准抗癌事业的发展。
本文为无癌家园原创
