撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂及共激动剂，统称为GLP-1 类药物，例如利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽，以及 GLP-1R/GIPR 共激动剂替尔泊肽，最初是为治疗2 型糖尿病（T2D）而开发的，因为它们能通过作用于胰腺和大脑来增加胰岛素分泌、减少胰高血糖素分泌并减缓胃排空。这类药物还能降低食欲并促进饱腹感，因此被广泛用于减肥。

实际上，除了已明确的降血糖和减重的作用外，GLP-1 类药物还在临床试验中显示出改善代谢相关肝病、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）、骨关节炎（OA）以及心血管疾病的益处。

2026 年 4 月 14 日，GLP-1 研究先驱Daniel J. Drucker在 Cell 子刊Cell Metabolism上发表了题为：The weight-loss-independent hepatoprotective benefits of semaglutide are orchestrated by intrahepatic sinusoidal endothelial GLP-1 receptors 的研究论文。

该研究表明，GLP-1 受体激动剂司美格鲁肽的肝脏保护作用与减重无关，其作用机制是由肝窦内皮细胞（LSEC）上的 GLP-1 受体（GLP-1R）所介导的。

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Daniel J. Drucker教授

Daniel J. Drucker，加拿大内分泌学家，因在 GLP-1 和 GLP-2 生物学作用方面的突破性发现而闻名，包括 GLP-1 在刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌、减少食物摄入、保护心脏以及减轻全身性炎症方面所起的关键作用。他的研究成果推动了 GLP-1 从一种新发现的多肽到成为治疗 2 型糖尿病和肥胖症的全球通用且改变生活的疗法。他已获得盖尔德纳奖、沃尔夫奖、科学突破奖等多项国际大奖，并被认为是诺贝尔奖的有力候选人。

GLP-1 类药物通过依赖减重与不依赖减重双重机制改善代谢性肝病。

在这项新研究中，研究团队通过代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）小鼠模型探讨 GLP-1 受体激动剂（GLP-1RA）司美格鲁肽的作用机制。

在对 GLP-1RA 诱导减重具有抵抗性的 Glp1rWnt1−/− 小鼠中，司美格鲁肽仍能改善肝脏脂肪变性、纤维化和免疫重塑。研究团队进一步将 Glp1r 表达定位至肝窦内皮细胞（LSEC）和CD8+T 细胞。在 Glp1rTie2−/− 小鼠中敲除内皮细胞 Glp1r，或通过 AAV8-Cre 介导肝内皮细胞 Glp1r 敲低后，司美格鲁肽的减重效果保留，但肝脏保护作用被显著削弱。转录组分析显示，MASH 模型中 Glp1r+ LSEC 呈现应激反应表型，该表型可被司美格鲁肽逆转。Glp1r+ LSEC 通过调控 VWF、SELE、CEACAM 和 BMP 等与损伤修复相关的信号通路，成为司美格鲁肽调控肝脏功能的关键介质。分子谱分析进一步揭示司美格鲁肽在转录和蛋白水平协同逆转疾病特征。

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该研究的核心发现：

  • 司美格鲁肽通过肝脏内的 GLP-1 受体（GLP-1R）部分改善代谢性肝病；

  • 肝脏中的 GLP-1R 在 T 细胞和内皮细胞中表达；

  • 肝窦内皮细胞（LSEC）的 GLP-1R 介导肝脏的 GLP-1 作用；

  • LSEC 的 GLP-1R 将代谢信号传递给多种肝内细胞类型。

总的来说，该研究通过代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）小鼠模型揭示了由内皮细胞特异性介导、独立于减重效果的司美格鲁肽-GLP-1R 肝内调控网络。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(26)00105-1