8月19日，美国生物技术公司莫德纳与跨国药企默沙东公布了一项有关黑色素瘤疫苗的Ⅲ期试验结果。双方共同开发的“私人订制”mRNA癌症疫苗迅速刷屏。
珠海科技产业集团旗下华金资本首席投资官牛新乐的手机也热闹起来。消息公布后，公司项目团队接连把国内多个癌症疫苗项目发给他。过去几年，他看过不少个体化癌症疫苗项目，但大多样本量小、缺乏对照，看得越多，他反而越谨慎。他告诉《中国新闻周刊》，这次Ⅲ期结果让他改变了主意。
此次试验针对的是已被完整切除、术后仍有较高复发风险的皮肤黑色素瘤。黑色素瘤是一种恶性程度较高的皮肤癌。试验结果显示，mRNA癌症疫苗能降低肿瘤复发、转移风险。让市场兴奋的，不只这款疫苗本身，还有为每名患者设计的个体化抗肿瘤疗法——该疗法首次在Ⅲ期试验中达到预设目标。
多名受访专家向《中国新闻周刊》表示，这条路线真正的商业想象力还在黑色素瘤之外：它能否进一步用于非小细胞肺癌等患者基数更大的癌种，并再次成功？
完整数据尚未公布
“毫无疑问，这是个里程碑。”清华大学药学院创始院长、拜耳特聘教授丁胜告诉《中国新闻周刊》。
在丁胜看来，重要的不是癌症疫苗这个概念有多新，而是这条长期停留在小样本、早期研究的路线，终于在千人规模的Ⅲ期试验中得到进一步验证。此次刷屏的mRNA癌症疫苗，Ⅲ期试验纳入1137名18岁及以上患者，肿瘤分期从ⅡB期到Ⅳ期。所有患者均已通过手术完整切除病灶，影像检查中看不到肿瘤，但仍有较高复发风险。
试验组和对照组按约2∶1随机分组。两组都使用帕博利珠单抗，即公众熟知的“K药”。试验组每3周注射一次癌症疫苗，最多9剂；K药每6周注射一次，最多9次。
研究主要看两项结果：从患者进入试验到肿瘤复发或死亡的时间，以及到肿瘤远处转移或死亡的时间。前者称为无复发生存期，是主要指标；后者称为无远处转移生存期，是关键次要指标。8月19日，两家公司公布了Ⅲ期预设中期分析，即按照研究开始前确定的方案，积累到一定数据后，进行的一次阶段性分析。
据默沙东官网发布的消息，与单用K药相比，试验组加用这款疫苗后，两项指标均得到改善，差异具有统计学和临床意义，也未发现新的安全风险。但企业尚未公布具体获益幅度、复发和远处转移及死亡人数，也未披露不同分期患者的获益情况和完整安全性数据。
Ⅲ期试验患者的总生存期，即患者从入组接受治疗到死亡的时间同样尚未公布。复旦大学附属肿瘤医院骨软组织外科副主任、恶性黑色素瘤诊治中心主任陈勇曾牵头编写《皮肤及肢端恶性黑色素瘤外科诊治中国专家共识》。他告诉《中国新闻周刊》，让癌症晚些复发、转移，对患者有价值；但要判断一种治疗方案能否延长生命，最终仍要看总生存期。前述两家公司称，将在近期举行的国际医学会议上公布数据。
“门缝打开了，但打开多大还不知道。”丁胜说，达到统计学标准，只能说明两组差异不太可能来自偶然，并不能回答疗效究竟如何。
完整Ⅲ期数据披露前，此前的Ⅱb期试验是最接近的参照。研究纳入157名肿瘤已完整切除的ⅢB期至Ⅳ期黑色素瘤患者，其中107人接受mRNA疫苗注射联合K药，50人单用K药。2024年公布的首轮结果显示，联合方案能降低复发或死亡风险。今年6月公布的五年随访数据进一步显示，到第五年，试验组68.8%的患者没有病情复发或死亡，对照组为49.1%；按整个随访期计算，相比对照组，试验组复发或死亡风险、远处转移或死亡风险分别降低49%、59%。
一些患者病情复发后仍可继续生存。今年6月刊登于《临床肿瘤学杂志》会议增刊的摘要显示，Ⅱb期试验组患者五年后仍存活的比例估计为92.2%，对照组为71.3%。五年随访中，两组各有7人死亡。牛新乐认为，Ⅱb期试验中样本量和死亡病例都太少，任何一组多一两例死亡，都可能改变研究结果。同期发表于《临床肿瘤学杂志》的论文称“总生存期数据尚未成熟”。
多名受访者谈到，仅看Ⅲ期目前公布的数据，尚不能认定患者能通过这种联合疗法活得更久。
为什么是黑色素瘤？
mRNA癌症疫苗率先在黑色素瘤中走到Ⅲ期，丁胜认为，一个重要原因是找到了合适的临床场景。黑色素瘤通常有较多基因突变，对免疫治疗较为敏感，K药等免疫治疗药物最早也是从这一癌种中打开局面。
在该疗法中，患者先通过手术切除所有可见肿瘤，再接受个体化mRNA疗法联合K药，清除术后可能残留、影像检查无法发现的癌细胞。丁胜说，个体化mRNA疗法“不是冲在前面的”。手术、放疗、化疗等并不会因癌症疫苗的出现而被取代。
上述联合疗法之所以在黑色素瘤Ⅲ期试验中达到预期，还有一个现实原因：制作mRNA疫苗需足够、合格的肿瘤组织。医生手术切下病灶后，研究人员将肿瘤组织和血液一起检测，寻找癌细胞独有的基因变化。其中一些基因变化会使癌细胞产生正常细胞没有的突变蛋白。这些蛋白被加工成小片段后，其中一些能被免疫系统识别，也就是所谓“新抗原”。研究人员再从中筛选合适的新抗原，据此制成mRNA疫苗。陈勇表示，皮肤黑色素瘤病灶相对容易切除，也更容易获得完整样本。
这款疗法的“个体化”在于，每名患者都根据自身肿瘤突变定制疫苗。莫德纳将其概括为“一名患者，一种药”。研究人员从候选新抗原中筛选最多34个，AI主要参与预测和筛选。Ⅲ期结果公布后，网上甚至出现“AI治愈癌症”的说法。北京师范大学高等研究院执行院长尹航对《中国新闻周刊》说，这既夸大了AI的作用，也夸大了临床结果。AI的优势主要是提高处理大量信息的效率并提升预测的准确率。
算法选出的目标并非都会引起免疫反应。莫德纳首席开发官戴维·伯曼7月31日在财报电话会上称，莫德纳选中的新抗原中，约29%引起了可检测的免疫反应。他还表示，公司正在开发下一代AI筛选算法。
黑色素瘤包括多种亚型，此次Ⅲ期试验研究的是皮肤型黑色素瘤，黏膜型和眼部黑色素瘤被明确排除。陈勇谈到，欧美患者以非肢端皮肤型黑色素瘤为主，中国患者中肢端型、黏膜型等亚型所占比例更高。肢端型黑色素瘤多发生在手掌、脚底和甲下，其基因变化和治疗反应与欧美常见的亚型并不完全相同。黏膜型和眼部黑色素瘤患者对现有免疫治疗的反应往往更差。
Ⅲ期试验初步结果公布后，上海一家生物治疗企业很快再次联系陈勇，希望讨论在黑色素瘤患者中开展癌症疫苗方向的研究。“躁动的是资本和医药企业。”陈勇说，大部分临床医生很少有同样的兴奋。
可及性是这款癌症疫苗在中国落地的一大障碍。与普通药物可以批量生产不同，这类个体化疫苗需针对每名患者分别取样、测序、筛选、设计和生产，成本很难大幅摊薄。此外，该方案还需联合约一年的K药治疗，进一步推高整体治疗费用。陈勇曾接触过国内一个同类项目，对一名患者而言，仅定制癌症疫苗的报价就需约50万元。
对术后影像已看不到肿瘤的患者而言，花费一大笔钱，只为进一步降低尚难精确量化的复发风险，并不是一个容易的选择。陈勇指出，皮肤型黑色素瘤患者完成手术及现有辅助治疗后，已有相当一部分不会复发。他判断，即使未来这一疗法获批进入国内，最先考虑使用的，可能仍是复发风险较高，同时具备支付能力的皮肤型黑色素瘤患者。
还没到“癌症疫苗时代”
黑色素瘤在中国并不常见。依据国际癌症研究机构的估算，2022年中国新增8789例皮肤黑色素瘤病例，5385人死亡。
资本市场押注的显然不只是黑色素瘤药物的有限市场，更是这套先寻找患者肿瘤特有标记再定制药物的方法，并将其复制到更多癌种。
莫德纳和默沙东已把试验推向更多癌种。根据两家公司公布的临床开发项目，目前围绕癌症疫苗共有9项Ⅱ期和Ⅲ期研究，绝大多数联合K药，覆盖黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌和膀胱癌，其中4项进入Ⅲ期。针对非小细胞肺癌的相关试验最多，研究场景既包括术后辅助治疗，也包括晚期转移性肺癌治疗。
牛新乐最关注非小细胞肺癌方向。他认为，如果这款疗法能在更多的癌种中成功，并最终证明可以延长生命，这项突破的分量会再上一个台阶。
“技术流程可以复制，疗效未必。”丁胜谈道。不同癌症的基因突变和免疫环境差异很大。有些肿瘤异常标记多，免疫系统更容易发现；有些则属于“冷肿瘤”，不仅异常标记少，还会抑制免疫反应。即使疫苗帮助免疫系统识别癌细胞，也不意味着免疫细胞一定能将其杀死。尹航认为，即便是同种癌症，不同患者的肿瘤突变和治疗反应也可能相差很大。因此，还要回答个体化癌症疫苗对哪类患者有效、应在什么阶段使用以及与什么药联合。
陈勇曾参与个体化癌症疫苗用于某癌种术后辅助治疗项目的研究。他提到，这项研究早期出现过一些积极信号，但后来没能进入更大规模的临床试验。在他看来，这类项目能否继续向前，还取决于有没有足够的资金和能力把临床试验做大。
这恰是个体化癌症疫苗最难跨过的一关。丁胜认为，测序、寻找肿瘤突变、筛选新抗原和合成mRNA等环节已相对成熟，真正耗时的是临床验证：必须纳入足够多患者、设置合理对照，并跟踪数年。莫德纳并非独自完成这项试验，而是选择与拥有K药、长期组织全球肿瘤临床试验的默沙东合作。
牛新乐注意到，过去几年，国内不少个体化癌症疫苗疗法的研究只纳入几十例患者，有的甚至没有对照组。即使出现几个效果不错的病例，也很难判断究竟是癌症疫苗疗法起的作用，还是患者本身预后较好。
他接触过不少国内个体化癌症疫苗项目。在他看来，国内团队已具备一定技术基础，更难的是原创临床开发：先做哪个癌种、选什么患者、在术前还是术后使用、与什么药联合，以什么为主要指标，每一步都可能影响成败。莫德纳与默沙东的Ⅲ期试验结果至少改变了资本的态度。
治疗性癌症疫苗已探索数十年，为何直到这次，行业才重新对这条路线抱有如此高的期待？丁胜认为，这是多条技术线在同一时期汇合的结果。新冠疫情推动mRNA生产平台和产业规模迅速成熟；PD-1药物成为成熟的免疫治疗选择；个体化疫苗也找到了黑色素瘤术后这一合适场景。此前大量试验的失败，则不断帮后来者排除错误路径。
一次Ⅲ期试验的积极结果，并不意味着已进入“癌症疫苗时代”。丁胜认为，真正的个体化治疗，也不只是筛选新抗原。用什么药、剂量多大、多久用一次都可能因人而异。回答这些问题，仍需大量数据和长期研究。
记者：牛荷
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编辑：杜玮
