撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
近日，著名歌手邓紫棋在直播中透露自己患有地中海贫血，因此常年被疲惫感困扰。这也让“地中海贫血”这个罕见病走入大众视野。
在许多关于邓紫棋患有地中海贫血的报道中，都提及了这是一种“无法治愈的遗传疾病”，但实际情况并非如此，在CRISPR 基因编辑技术的帮助下，我们已经有了彻底治愈该疾病的疗法。
就在几天前，全球奖金最高（300 万美元）的科学奖项、素有“科学界奥斯卡”之称的“科学突破奖”（Breakthrough Prize）授予了Stuart H. Orkin和Swee Lay Thein，他们二人因开发了治疗镰状细胞病和β-地中海贫血的 CRISPR 基因编辑疗法——Casgevy，这是首个获批上市的 CRISPR 基因编辑疗法，彻底改变了镰状细胞病和 β-地中海贫血的治疗方式，为全球数百万患者提供了可能治愈的单次疗法。
被低估的地中海贫血
很多人对地中海贫血的认知，仍停留在“普通贫血” 的范畴，但实际上，地中海贫血并不是我们常说的贫血（通常所说的贫血为缺铁性贫血），而是一种因基因突变导致的“溶血性遗传疾病”，具体来说，患者编码血红蛋白核心蛋白组分珠蛋白的基因发生突变，导致珠蛋白（α珠蛋白或β珠蛋白）合成不足或完全缺失，从而导致红细胞内血红蛋白不足、红细胞变得脆弱易破裂，从而引发慢性溶血性贫血症状。
该疾病因最早在地中海沿岸国家发现而得名。该疾病虽属于罕见疾病，但在我国广东、广西等地区高发，据统计，每9 个广东人就有 1 人携带了地中海贫血致病基因突变。邓紫棋作为中国香港人（祖籍广东），携带地中海贫血致病基因突变也就不足为奇了。
地中海贫血的可按严重程度分为轻型、中间型和重型。轻型患者（例如邓紫棋）仅携带一个突变基因（即杂合子），症状不明显，虽易感疲劳，但容易被忽视，具有隐匿性，常在体检中偶然发现。中间型患者仍有部分正常珠蛋白合成，通常不依赖定期输血即可维持生命，但可能表现出肝脾肿大、骨骼改变、发育迟缓等症状。重型患者（例如输血依赖型 β-地中海贫血）因携带两个突变基因（即纯合子）导致几乎完全没有正常珠蛋白合成，必须依赖定期输血以维持生命，此外，长期输血会导致铁过载等严重并发症，患者还需进行终身排铁治疗。
对于输血依赖型 β-地中海贫血患者，定期输血、终身排铁的治疗方法，不仅带来了身体上的痛苦，还带来了严重的经济负担，导致患者及家庭生活质量下降。
以CRISPR-Cas9为代表的基因编辑技术的出现，为实现β-地中海贫血等遗传疾病的“功能性治愈”带来了前所未有的希望。
CRISPR 治疗地贫的底层逻辑
CRISPR作为一种基因编辑工具，究竟是如何治疗β-地中海贫血的呢？这就不得不提到前面提到的Swee Lay Thein和Stuart H. Orkin的贡献。
人体在胎儿时期会表达胎儿血红蛋白HbF（由 α珠蛋白和 γ珠蛋白组成），而在出生后则会关闭 HbF 的表达，转而表达成人血红蛋白HbA（由 α珠蛋白和 β珠蛋白组成），β-地中海贫血患者因基因突变无法产生 β珠蛋白，从而导致成人血红蛋白HbA合成不足。
Swee Lay Thein将持续生成胎儿血红蛋白 HbF 的基因定位在了 2 号染色体上，并随后确定了BCL11A基因是关键遗传因素。而Stuart H. Orkin 进一步证明了 BCL11A 是胎儿血红蛋白 HbF 的主要抑制因子，在出生后会关闭其生成，他还发现，一个特定的增强子区域控制着 BCL11A 的表达，且仅在红细胞中起作用，这为治疗干预提供了一个精确且安全的目标，不会影响其他细胞。
在上述发现的基础上，Casgevy 疗法的原理就很明朗了——提取患者的造血干细胞，使用 CRISPR-Cas9 精准切割 BCL11A 基因的增强子序列，导致该基因在红细胞系中沉默，从而解除其对胎儿血红蛋白 HbF 的抑制作用。将这些基因编辑的造血干细胞回输到患者体内，新生的红细胞便能持续生成胎儿血红蛋白 HbF，替代患者成人血红蛋白 HbA 发挥作用。这些回输的干细胞能够长期存活并不断产生功能正常的红细胞，从而实现“一次治疗、终身有效”。
总的来说，Casgevy 疗法没有直接修复 β-地中海贫血患者突变的β-珠蛋白基因，而是采用了一种“曲线救国”的策略——关闭“抑制开关” BCL11A，重启了人体中备份血红蛋白合成基因。
国内创新企业带来治疗新选择
Casgevy 疗法的获批是遗传疾病治疗领域的里程碑突破，与此同时，国内也已有多家创新企业积极布局 β-地中海贫血基因疗法的开发，他们依托自主研发能力，在技术路线上寻求突破，例如，邦耀生物、正序生物、本导基因等，它们或采用不同的递送系统，或采用不同的基因编辑工具，或采用基因替代而非基因编辑技术，尝试解决已获批疗法的安全性痛点，为患者提供更稳妥的治疗选择。
以邦耀生物为例，其自主研发的BRL-101疗法，早在2020 年就发布了全球首例 CRISPR 基因编辑成功治疗 β0/β0 型重度地中海贫血（β-地中海贫血的最严重形式）临床数据，这也是国内临床试验进度最快的 β-地中海贫血基因编辑疗法，已处于多中心 2 期临床试验阶段，据其此前披露的临床数据显示，接受治疗十多位患者均100% 摆脱输血依赖，其中首例接受治疗的患者更是“脱贫”已近6年时间。
BRL-101 疗法与此次获得科学突破奖的 Casgevy 疗法采用同样的 CRISPR 基因编辑路线，即提取患者自身造血干细胞，利用基因编辑技术精准修饰 BCL11A 基因增强子，重新激活 γ-珠蛋白表达，从而重启胎儿血红蛋白 HbF 的生成。
此外，与已上市及正在进行临床试验的病毒载体类基因编辑疗法相比，BRL-101 疗法的一大核心优势在于完成了技术革新，采用非病毒载体技术。相较于传统的病毒载体基因疗法，非病毒载体递送方式从根本上消除了病毒载体整合带来的潜在致瘤风险。BRL-101 疗法还经过了大量的脱靶研究验证，证实了无明显脱靶效应。该疗法在保证高效编辑的同时，实现了更高水平的安全保障，针对性解决了核心的安全痛点。
值得一提的是，Casgevy 疗法的售价高达220 万美元，这已不足以用天价来形容了。国内创新企业对 β-地中海贫血基因疗法的投入，是我国罕见病基因治疗领域自主创新能力提升的体现，不仅为广大患者带来了治愈希望，更有望提高治疗的可及性，为全球患者提供“中国方案”的选择。
罕见病需要被看见
罕见病，指那些发病率极低的疾病，但实际上，罕见病种类众多（已知上万种），导致患有罕见病的总人数并不低，据估计，全世界超过 4 亿人受到罕见病影响。但由于单个罕见病类型的患者数量低，药物或疗法开发成本高，开发公司往往难以因此盈利，这让广大罕见病患者成了“被忽视的群体”，只有不到 5% 的罕见病有治疗药物或方法。
2026 年的科学突破奖，在生命科学领域授予了三个在罕见病领域做出开创性贡献研究团队，分别是遗传性失明的 AAV 基因疗法开发团队；镰状细胞病和 β-地中海贫血的 CRISPR 基因编辑疗法开发团队；以及渐冻症和额颞叶痴呆的关键遗传病因的发现团队。这凸显了罕见病研究领域受到了越来越多的关注。
邓紫棋患有地中海贫血的消息则引发广泛关注 ，也 让这种罕见病被更多人看见和了解 。 相信 随着国内创新企业的技术 迭代与持续创新， 终有一天，地中海贫血将不再是伴随终身的遗传病，“一次治疗、终身治愈” 的愿景，终将照进每一位患者的现实。
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