在儿童中枢神经系统肿瘤中，室管膜瘤是较常见的类型之一。尽管近年来分子分型显著推进了对该疾病的认识，但临床治疗仍主要依赖手术和放疗，化疗总体获益有限，部分患儿仍面临复发和不良预后。尤其是不同分子亚型背后的代谢状态及其与肿瘤生物学行为的关系仍缺乏系统研究。
近日，北京脑科学与类脑研究中心戈鹉平团队、首都医科大学附属北京天坛医院刘亚欧团队和田永吉团队在Life Metabolism发表题为Comprehensive metabolic characterization of pediatric ependymomas的研究论文。儿童室管膜瘤属于相对罕见的中枢神经系统肿瘤，该研究纳入42例儿童室管膜瘤样本，对四种主要分子亚型进行了非靶向代谢组学分析，较系统地描绘了儿童室管膜瘤的代谢异质性图谱，并将特定代谢特征与分子亚型、解剖部位及临床侵袭性联系起来。
儿童室管膜瘤本身发病率不高，且ST-RELA、ST-YAP1、PFA和PFB等亚型均需严格分型确认，研究团队首先建立覆盖四类主要亚型的42例样本队列，为开展系统性代谢比较提供了重要基础。研究人员对这42例涵盖ST-RELA、ST-YAP1、PFA和PFB四种亚型的儿童室管膜瘤样本进行了非靶向代谢组学分析，共获得21,000余个代谢特征用于后续分析。主成分分析显示，ST-YAP1与其他亚型的整体代谢谱明显分离，ST-RELA也可与后颅窝亚型区分，而PFA与PFB在整体代谢层面更为接近。进一步的层次聚类同样支持这一结论。值得注意的是，尽管ST-RELA和ST-YAP1均发生于幕上区域，但二者之间的代谢差异反而最大；相较之下，同属后颅窝的PFA和PFB则表现出较高相似性。这些结果提示室管膜瘤的代谢特征并不单纯由解剖位置决定，而与其分子亚型密切相关。
在此基础上，研究团队进一步解析了各亚型的代表性代谢特征。ST-RELA表现出较为鲜明的脂质代谢改变，其中多种酰基肉碱显著富集。由于酰基肉碱是脂肪酸进入线粒体进行β-氧化过程中的关键中间体，这一结果提示ST-RELA可能更依赖脂肪酸氧化相关代谢程序。与此同时，脂肪酸β-氧化终产物乙酰辅酶A在ST-RELA中也呈升高趋势。结合公开单细胞转录组数据和bulk RNA-seq分析，作者进一步发现CPT1A、CPT1C和CPT2等脂肪酸氧化相关基因在该亚型中上调，其中较高的CPT1A表达与较差总体生存相关。
除脂质代谢外，多胺代谢是另一项值得关注的发现。研究显示，PFA和ST-RELA这两类临床上更具侵袭性的亚型中，腐胺、亚精胺及其乙酰化产物共同富集。与此一致，多胺合成限速酶ODC1在相关亚型中表达升高。进一步相关性分析表明，较高的亚精胺水平与核糖体蛋白和翻译起始因子等基因表达正相关，而与纤毛运动相关基因负相关，提示多胺积累可能与更强的蛋白翻译需求、较低的分化状态以及更明显的肿瘤进展表型相关。值得一提的是，在PFA内部，年龄小于5岁的患儿肿瘤中，多胺代谢物水平进一步升高，为理解低龄PFA患者的不良预后提供了一个值得进一步验证的代谢学线索。
与之相对，预后相对较好的ST-YAP1则呈现出另一种代谢模式。研究显示，该亚型中多种核苷酸及核苷酸糖水平明显降低，包括AMP、ADP、IMP、UDP以及UDP-glucose和UDP-GlcNAc等关键代谢物。作者进一步发现，IMP水平与多种细胞周期相关基因的表达呈正相关。这提示ST-YAP1可能处于相对低核苷酸通量、低增殖的代谢状态，这与其既往报道的较高分化程度和较低增殖活性相一致。
Graphical abstract of this study.
总体而言，这项研究较系统地界定了儿童室管膜瘤不同分子亚型的代谢异质性：ST-RELA以酰基肉碱积累和脂肪酸氧化相关特征为代表，ST-YAP1呈现低核苷酸、低核苷酸糖的代谢状态，而PFA与ST-RELA则共享多胺代谢富集这一高侵袭性相关特征。这些发现一方面深化了对儿童室管膜瘤生物学异质性的理解，另一方面也为后续围绕脂肪酸氧化或多胺合成通路开展功能和药理学研究提供了线索。需要指出的是，受限于儿童室管膜瘤模型资源的可及性，目前尚缺乏公认且稳定可用的室管膜瘤细胞系及患者来源细胞模型。基于这一现实限制，本研究仍存在样本量有限、缺乏直接功能验证以及尚不能评估代谢特征与长期生存关系等局限，相关发现的临床转化价值仍有待后续研究进一步支持。
原文链接：https://doi.org/10.1093/lifemeta/loag010
制版人：十一
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