Cell子刊：魏文毅团队揭示小细胞肺癌治疗新策略|亚型|小细胞|治疗|美国临床肿瘤学会|肺癌|蛋白

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

小细胞肺癌（SCLC）约占肺癌的约 15%，是一种侵袭性强的恶性肿瘤，具有进展迅速、早期转移和预后极差的特点，其包含多种分子亚型，其中 POU2F3 驱动的SCLC-P亚型缺乏有效的靶向治疗手段。由于 POU2F3 是一种在很大程度上不可成药的细胞谱系定义转录因子，阐明维持其蛋白稳定性的机制，可能揭示治疗脆弱点。

2026 年 7 月 3 日，哈佛医学院魏文毅教授团队在 Cell 新子刊Cell Press Blue上发表了题为：USP2 stabilizes POU2F3 and represents a therapeutic vulnerability in POU2F3-positive small cell lung cancer 的研究论文。

小细胞肺癌对化疗初期反应良好，但几乎不可避免地会发生复发，且迄今为止仍缺乏有效的靶向治疗手段。基因组学及多组学研究揭示了 SCLC 内部存在显著异质性，从而可将其分为不同的分子亚型，这些亚型由特定的转录因子依赖性定义，例如 ASCL1 定义的 SCLC-A 亚型，NEUROD1 定义的 SCLC-N 亚型，POU2F3 定义的 SCLC-P 亚型。

SCLC-P亚型由 POU2F3 的表达所定义，约占小细胞肺癌的 10%。在非癌细胞中，POU2F3 是簇状细胞身份的关键决定因子。与 ASCL1 和 NEUROD1 驱动的神经内分泌亚型不同，POU2F3 阳性的小细胞肺癌表现出神经内分泌标志物表达降低，并具有独特的生物学和治疗特征。

近期研究表明，POU2F3 的表达受到转录及表观遗传因素的调控，包括 SOX9、ASCL2、OCA-T1/2 以及 mSWI/SNF 染色质重塑复合物。通过抑制 mSWI/SNF 的酶活性，可阻断 POU2F3 阳性肿瘤的生长，这为靶向 POU2F3 阳性的小细胞肺癌提供了潜在的可药物干预治疗策略。

尽管上述发现揭示了维持 POU2F3 癌蛋白表达并驱动 SCLC-P 亚型肿瘤发生的重要转录和染色质机制，但其蛋白翻译后修饰调控，尤其是去泛素化修饰如何影响 POU2F3 蛋白稳定性，至今仍鲜有研究。因此，阐明这一调控层次可能有助于发现新的靶向 POU2F3 并间接抑制 SCLC-P 亚型疾病进展的策略。

在这项最新研究中，研究团队通过 CRISPR-Cas9 筛选和去泛素化酶（DUB）抑制剂谱分析，鉴定出USP2是稳定 POU2F3 的主要去泛素化酶（DUB）。从机制上来说，USP2 与 POU2F3 相互作用并移除 K48 连接的泛素链，从而阻止蛋白酶体降解，而 K251 和 K348 是主要的泛素化位点。此外，USP28 也能去泛素化 POU2F3，但作用相对较弱。

在上述发现的基础上，研究团队通过 MS102 药物抑制 USP2 相关的去泛素化酶（DUB）活性，可增加 POU2F3 的泛素化，加速其降解，并在体外和体内选择性抑制 SCLC-P 亚型的肿瘤生长。而重新表达 POU2F3 或抗泛素化的 POU2F3 突变体，可部分逆转这些效应。