西湖大学最新Nature Cancer：高晓飞团队等开发首款「红细胞抗体偶联药物」，安全有效治疗晚期癌症|免疫性疾病|单抗|晚期癌症|红细胞抗体|肿瘤|西湖大学|高晓飞

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

尽管免疫检查点阻断疗法（例如抗 PD-1 单抗）在临床上取得成功，但由于疗效不足、原发性或获得性耐药和/或免疫相关毒性，大多数癌症患者未能获益。

红细胞是人体中最丰富的细胞，约占成年人总细胞数的 70%。红细胞因其在氧气运输方面的作用而为人所熟知，由于成熟的红细胞没有细胞核、生物相容性好、表面积与体积比高、膜柔韧性等特点，这些特点不仅能确保它们在长时间内保持安全，而且还使其成为递送各种治疗药物的理想选择。

2026 年 2 月 20 日，西湖大学高晓飞教授团队联合浙江省人民医院杨柳教授及浙江大学梁廷波教授、冯宇雄教授（聂小千博士、刘悦华博士和姚星云博士为论文共同第一作者），在 Nature 子刊Nature Cancer上发表了题为：Eythrocyte–anti-PD1 conjugates in persons with advanced solid tumors resistant to anti-PD1/PDL1: preclinical characterization and results of a phase 1 trial 的研究论文。

研究团队让红细胞化身精准的抗癌“快递员”，利用红细胞递送抗 PD-1 单抗，研发出了全球首个红细胞-抗体偶联药物——αPD1-Ery。研究团队进行了首次人体（first-in-human）临床试验，在对既往抗 PD-1/PD-L1 治疗耐药的晚期实体瘤患者身上，不仅安全性良好，还实现了部分患者的肿瘤完全缓解，疾病控制率高达 78.6%，为克服免疫治疗耐药提供了新思路与治疗路径。

在哺乳动物中，脾脏是最大的次级淋巴器官，在健康和疾病状态下都扮演着协调免疫反应的关键角色。它包含了所有免疫细胞的约三分之一，并具有最高的抗原呈递细胞（APC）浓度，用于激活 T 细胞。然而，在肿瘤进展过程中，脾脏可能会容纳抑制性髓系细胞，这些细胞会抑制 T 细胞激活，并促进肿瘤形成。脾脏内的单核吞噬系统（MPS）也对药物递送构成挑战，它善于通过吞噬作用清除生物药物，从而限制药物疗效。有趣的是，红细胞每 20 分钟就会穿过脾脏，为与免疫细胞的频繁相互作用提供了机会。

在这项研究中，研究团队将抗 PD-1 单抗共价连接到红细胞膜上，开发了一种红细胞-抗体偶联药物——αPD1-Ery，与传统抗体不同，αPD1-Ery 在脾脏中积聚，通过扩增效应 T 细胞和减少免疫抑制性髓系细胞来重塑免疫环境。这些变化重编程了肿瘤微环境，并在同系小鼠模型中抑制了肿瘤生长。

研究团队进一步开展了一项针对既往抗 PD-1/PD-L1 治疗耐药的晚期实体瘤患者的 αPD1-Ery 单药治疗的首次人体（first-in-human）的 1 期临床试验（NCT06026605）。该试验主要目标是安全性；次要目标包括疗效、药代动力学、药效学和免疫原性。共入组了 14 名参与者，其中 7 名接受 2×10¹¹ 细胞输注，其余7 名接受 3×10¹¹ 细胞输注。重复给药未出现剂量限制性毒性或 >3 级的治疗相关不良事件。

患者在治疗后的客观缓解率为 42.9%，包括 1 例完全缓解和 5 例部分缓解；疾病控制率为 78.6%。值得注意的是，αPD1-Ery能快速减少循环免疫抑制性髓系细胞，这与临床前观察结果一致。

总的来说，该临床试验达到了预设的主要终点和次要终点，这些发现支持通过红细胞-抗体偶联物进行脾脏靶向的 PD-1 阻断作为癌症免疫治疗的潜在策略。

值得一提的是，Nature Cancer期刊同期发表了题为：Erythrocyte–antibody conjugates to overcome immunotherapy resistance 的 News & Views 文章，文章指出，需要制定策略来克服癌症患者对免疫检查点抑制剂的耐药性。现在，高晓飞团队开发的一种用于递送抗 PD-1 的红细胞抗体偶联药物被证明能够有利地重塑抗肿瘤免疫反应，其在抗 PD-1 耐药的晚期实体瘤患者中进行的 1 期临床试验，显示出了良好的安全性和有效性数据。