2026年欧洲肺癌大会（ELCC 2026）于当地时间3月25日至28日在丹麦哥本哈根盛大召开。在本届ELCC大会上，作为全球首个在前瞻性III期研究中聚焦EGFR-TP53共突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）人群的临床研究，TOP研究公布了奥希替尼联合化疗对比奥希替尼单药一线治疗该人群的疗效与安全性，为这一预后不良人群的治疗提供了关键的循证医学证据[1]。值此之际，医脉通于ELCC现场特别邀请到南京大学医学院附属鼓楼医院王立峰教授担任主持，并与美国哈佛大学医学院丹娜法伯癌症研究院Pasi A. Jänne教授、中山大学肿瘤防治中心杨云鹏教授及广州医科大学附属第一医院刘明教授共同围绕TOP研究进行中外圆桌访谈，深入探讨其关键研究数据及EGFR-TKI联合治疗策略在EGFR-TP53共突变晚期NSCLC中的应用价值与未来发展方向。
EGFR-TP53共突变治疗需求尚存，III期前瞻性研究填补临床空白
王立峰教授
近年来，联合治疗的发展推动了EGFR突变（Ex19Del/L858R）晚期NSCLC一线治疗的革新。TOP研究则首次在前瞻性设计中将靶化联合策略聚焦EGFR-TP53共突变这一预后不良人群。您认为EGFR-TP53共突变人群存在哪些未被满足的临床需求？TOP研究在研究立意和设计上具有怎样的价值？
Pasi A. Jänne教授
EGFR-TP53共突变晚期NSCLC患者在仍存在未满足的临床需求。既往研究表明，TP53共突变是EGFR突变晚期NSCLC的重要预后不良因素[2]。基于此，针对该人群的强化治疗策略，尤其是EGFR-TKI联合化疗模式受到关注并展开了积极探索。FLAURA2研究亚组分析显示，在EGFR-TP53共突变亚组晚期NSCLC患者中，奥希替尼联合化疗较奥希替尼单药可带来更优的疗效（OS：51.1 vs 43.1个月，HR=0.71，95% CI 0.40-1.27）[3-4]。在此基础上，TOP研究通过前瞻性设计进一步验证了EGFR-TKI联合化疗策略在EGFR-TP53共突变晚期NSCLC患者的临床价值。从研究设计角度来看，TOP研究最突出的优势在于其以前瞻性III期研究的设计，为该预后不良人群的治疗提供了更可靠的循证依据。
刘明教授
TP53作为重要的肿瘤抑制基因，其突变可破坏DNA损伤修复机制，进而加速肿瘤进展与转移。多项回顾性研究及真实世界研究表明，在接受EGFR-TKI单药治疗时，携带EGFR-TP53共突变的晚期NSCLC患者较TP53野生型患者往往表现出更短的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），以及更低的客观缓解率（ORR），同时更易发生耐药，甚至出现小细胞肺癌转化等更具侵袭性的生物学行为[5-7]。然而，尽管TP53共突变已成为公认的预后不良因素，过去临床实践中仍普遍采用统一的EGFR-TKI单药策略，仍缺乏前瞻性研究证据指导是否应在一线治疗阶段进行个体化干预，这也成为当前亟待解决的临床需求。
基于该人群更具侵袭性的肿瘤生物学行为及更高的肿瘤异质性，理论上通过在一线阶段联合化疗，有望清除肿瘤高风险克隆，延缓耐药发生。FLAURA2研究亚组分析结果亦为这一策略提供了重要线索，即EGFR-TP53共突变亚组可能是联合治疗的优势获益人群[3]。但需要指出的是，亚组分析本质上仍属于探索性证据。因此，TOP研究的开展具有重要意义。该研究作为首个专门针对EGFR-TP53共突变晚期NSCLC患者设计的前瞻性、随机对照III期临床试验，直接验证了一线联合治疗策略的价值，将既往基于亚组分析的探索性发现提升为确证性证据。研究结果显示，EGFR-TKI联合化疗具有明确的疗效优势（34.0 vs 15.6个月，HR=0.44，95% CI 0.32-0.60，P<0.001），有望改变临床实践。此外，该研究也提示TP53检测不仅可作为预后评估指标，还可能成为指导一线治疗决策的重要依据。更进一步，TOP研究也为未来基于共突变的分子分层诊疗模式奠定了基础，即从单一驱动基因导向，逐步迈向综合考虑TP53、RB1等共突变的精准治疗策略，实现以生物标志物为导向的个体化治疗。
TOP研究重磅发布，一线靶化联合助力EGFR-TP53共突变患者更优获益
王立峰教授
TOP研究评估了奥希替尼联合化疗对比奥希替尼单药一线治疗EGFR-TP53共突变晚期NSCLC的疗效和安全性。请您为我们解读2026 ELCC公布的TOP研究的关键数据？其对于临床实践有何指导价值？
杨云鹏教授
在EGFR突变晚期NSCLC人群中，EGFR-TKI联合治疗策略相较于EGFR-TKI单药显著延长了PFS和OS，重塑了该人群的一线治疗格局。但其在临床中的广泛应用仍受到一定限制，主要包括不良反应、治疗成本以及便利性等，尤其是不良反应发生率明显升高。在TOP、FLAURA2及MARIPOSA等研究中，联合治疗均显示较单药治疗≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率更高[8-9]。在TOP研究中，奥希替尼联合化疗组和单药治疗组的≥3级TRAE发生率分别为62.4%和14.9%；在MARIPOSA研究中，即使不含化疗，埃万妥单抗联合兰泽替尼组≥3级AE发生率达75%[9]。因此，如何精准筛选能够从联合治疗中获益的人群以优化获益-风险比，成为临床实践中的关键问题。
另一方面，随着对TP53共突变预后价值的认识不断加深，患者对一线强化治疗策略的接受度也在提升。TOP研究显示，培美曲塞治疗的中位周期数为17个周期（范围：1-52），且仅约11%的患者因主观意愿停药，绝大多数因疾病进展或不良事件所致。总体而言，基于分子风险分层的个体化治疗策略，有望在优化治疗获益-风险比的同时，改善患者依从性。
王立峰教授
对于EGFR突变晚期NSCLC患者而言，联合治疗不仅需要追求疗效提升，同时也需兼顾安全性。从TOP研究的结果来看，奥希替尼联合化疗在EGFR-TP53共突变晚期NSCLC中展现出良好的疗效（34.0 vs 15.6个月，HR=0.44，95% CI 0.32-0.60，P<0.001）。
Pasi A. Jänne教授
III期FLAURA2研究和MARIPOSA研究证实，相较于奥希替尼单药，奥希替尼联合化疗或埃万妥单抗联合兰泽替尼一线治疗能显著改善EGFR突变晚期NSCLC患者的PFS和OS，这一结果为联合治疗在广泛EGFR突变（Ex19Del/L858R）晚期NSCLC人群的采用提供了有力依据。在临床实践中，除非患者无法耐受化疗或本人不愿接受联合治疗外，一线联合策略值得优先考虑。TOP研究进一步提示，合并TP53突变的EGFR突变晚期NSCLC患者接受联合治疗可带来更为显著的PFS获益，OS方面亦显示出获益趋势（48.4 vs 36.5个月，HR=0.57，95% CI 0.38-0.88），因此该人群尤应优先考虑联合治疗策略。
同时，联合治疗的潜在获益可能不仅局限于TP53共突变患者，也适用于所有EGFR突变晚期NSCLC患者。值得注意的是，TP53突变在其他肿瘤中也普遍存在，且同样与不良预后相关，尤其是在罕见肿瘤和KRAS突变肿瘤中。因此，TOP研究的相关发现有望为其他肿瘤中联合治疗策略的探索提供借鉴，目前相关研究亦在持续推进中。值得关注的是，TP53突变存在多种亚型，目前针对部分TP53突变亚型，如Y220C突变，已有相关药物正在研发中。如果能够恢复TP53的抑癌功能，不仅可能带来显著的疗效，还可能在未来与EGFR-TKI及其他治疗手段联合应用，值得持续关注。
群力献策，推动EGFR突变NSCLC精准个体化治疗升级
王立峰教授
您认为未来EGFR-TP53共突变晚期NSCLC患者的一线诊疗策略应如何优化？靶化联合的临床应用还存在哪些挑战？
杨云鹏教授
理想情况下，正如Pasi A. Jänne教授所言，我们应探索针对TP53突变的靶向治疗药物与EGFR-TKI的联合应用，然而这类药物仍处于临床试验早期阶段。在当前阶段，更可行的联合治疗方案可能是EGFR-TKI联合抗体偶联药物（ADC）。目前，多项随机III期临床研究正在开展，旨在评估 EGFR-TKI 联合ADC对比EGFR-TKI单药的疗效与安全性，包括TROP2 ADC药物德达博妥单抗（Dato-DXd）、芦康沙妥珠单抗，以及EGFR x HER3双抗ADC药物 iza-bren。期待联合方案在提高疗效的同时能够降低毒副作用，为未来的新药研发及联合治疗策略的优化提供参考。
刘明教授
首先，安全性管理仍是联合治疗的主要挑战。联合治疗组总体安全性可控，但≥3级TRAE发生率显著增加，尤其是骨髓抑制和胃肠道毒性。虽然大多数不良事件可通过干预加以控制，但实际临床中患者耐受性和依从性存在个体差异，且各医疗机构在化疗相关毒性管理方面的经验参差不齐。因此，需要建立明确的管理框架和患者筛选标准，提前监测并根据患者情况调整剂量，以保障联合治疗的安全性与可行性。其次，分子检测及治疗方案的可及性与经济负担仍需关注。检测TP53突变的二代测序（NGS）费用较高，EGFR-TKI联合化疗方案在部分地区的医保覆盖尚未完全落实，导致部分EGFR-TP53共突变晚期NSCLC患者因经济原因无法获得联合治疗。
此外，耐药评估尚无统一标准，仍需更多数据揭示耐药机制。目前临床上缺乏循证依据和统一的标准指导耐药患者的后续治疗，如联合治疗失败后出现二次突变或基因扩增的患者，其最佳方案尚不明确。同时，TOP研究显示联合治疗对总体EGFR-TP53共突变晚期NSCLC有效，但目前缺乏可靠的预测性生物标志物来筛选获益最大的患者群体。临床医生经验不足也是一大挑战，许多社区医院尚未常规开展TP53检测，部分临床医生缺乏联合治疗的应用经验，针对特殊人群的管理经验更为有限。值得关注的是，ctDNA检测可作为重要的疗效监测指标，并可据此调整治疗策略以进一步优化一线治疗。研究显示，ctDNA早期清除不仅与肿瘤缓解相关，也与 PFS等临床结局相关[10]。因此，针对ctDNA未能早期清除的患者，可考虑奥希替尼联合化疗或其他治疗手段，但仍需前瞻性临床试验验证可行性。
综上所述，EGFR-TP53共突变晚期NSCLC一线治疗的未来方向应包括尽早开展全面分子检测，如TP53突变筛查，并尽早实施EGFR-TKI联合化疗治疗，推行“以患者为中心”的个性化管理，以及持续开展临床培训并优化诊疗流程，从而提升患者获益。
Pasi A. Jänne教授
不良反应的管理仍然是联合治疗中的一大挑战。尽管联合治疗方案提高了疗效，但我们必须认识到，EGFR突变晚期NSCLC患者尚无法被彻底治愈，现有治疗手段仍有优化空间。无论是在一线治疗中尝试更多联合方案、采用不同类型的治疗，还是探索序贯治疗策略，这些改进均有赖于正在开展及未来的临床试验。总体来看，EGFR 突变晚期NSCLC患者的治疗前景积极，但仍有进一步提升的空间。
王立峰教授
本次ELCC大会上公布的TOP研究数据，为EGFR-TP53共突变晚期NSCLC一线治疗策略的优化提供了可靠的关键证据，也为靶化联合治疗在临床实践中的应用提供了有力依据。众所周知，肺癌患者无法采用单一方案治疗，个体化精准治疗策略势在必行。期待随着高质量研究的不断积累和新药的持续研发，未来有更多患者能够从精准诊疗中获益，进而实现高质量长生存。
专家简介
Pasi A Jänne 教授
哈佛医学院医学教授
哈佛医学院生物学与生物医学科学（BBS）研究生项目成员
丹娜法伯癌症研究院医学教授
丹娜法伯癌症研究院转化医学高级副总裁
丹娜法伯癌症研究院Chen-Huang中心（针对EGFR突变肺癌）主任
丹娜法伯癌症研究院胸部和头颈部肿瘤学主任
丹娜法伯癌症研究院研究执行委员会成员
丹娜法伯癌症研究院临床研究执行委员会成员
布列根和妇女医院胸部肿瘤学主任
王立峰 教授
医学博士，主任医师
南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心副主任；肺癌亚专业负责人
中国抗癌协会国际医疗交流分会常委
CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员
中国生物工程学会肿瘤靶向治疗分会常委
中国肿瘤药物临床研究专委会委员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤学分会常委
江苏省抗癌协会化疗专业委员会副主任委员
江苏省整合医学研究会肺癌专委会副主任委员
江苏省医学会肿瘤分会肺癌学组副组长
江苏省生物技术协会肿瘤精准医学诊疗专业委员会常委
杨云鹏 教授
中山大学肿瘤防治中心主任医师、博士生导师、大内科副主任
CSCO免疫治疗专家委员会秘书长
中国抗癌协会青年理事会理事
中国抗癌协会小细胞肺癌专业委员会常务委员
广东省抗癌协会化疗委员会青委会主任委员
广东省抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会副主任委员/候任主任委员
清华校友总会生物医药学院分会理事
刘明 教授
广州医科大学附属第一医院 国家呼吸医学中心
教授，博士生导师
南山学者
呼吸疾病全国重点实验室PI
广州市高层次卫生骨干人才
美国Cleveland Clinic访问学者/博士后
美国癌症研究协会（AACR）会员
欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会员
中国呼吸肿瘤协作组（CROC）秘书
中国肺癌防治联盟免疫治疗委员会委员
广东省医师协会肿瘤内科医师分会副主任委员
广东省胸部疾病学会肿瘤急危重症专业委员会副主任委员
广东省呼吸与健康学会干细胞与再生医学专委会副主任委员
主持国家自然科学基金、广州国家实验室重大专项、国家重点研发计划子课题等项目10余项，发表学术论文80余篇，发明专利8项。作为副主编编写《重度免疫治疗不良反应病例集萃及管理共识》，参与制定《实验室人源性干细胞检测通用要求》团体标准、《重症肺癌国际专家共识》等多项。曾获欧洲呼吸学会青年科学家奖、金奖，中华医学会呼吸病学分会高影响论文奖、Science Bulletin 年度最佳论文奖、中国科学技术协会优秀论文奖、湖北省科技进步二等奖
参考文献：
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[3] J.C. Yang，et al. FLAURA2: Resistance, and Impact of Baseline TP53 Alterations in Patients Treated With 1L Osimertinib ± Platinum-Pemetrexed. 2024 WCLC. MA12.03.
[4] Pasi A. Jänne, et al, FLAURA2: exploratory overall survival analyses in patients with poorer prognostic factors treated with osimertinib ± platinum–pemetrexed as first-line treatment for EGFR-mutated advanced NSCLC. 2025 ESMO. LBA77.
[5] Lan B, Zhao N, Du K, Leng B. Concurrent TP53 mutations predict a poor prognosis of EGFR-mutant NSCLCs treated with TKIs: An updated systematic review and meta-analysis. Oncol Lett. 2022 Sep 15;24(5):384.
[6] Le X, Molife C, Leusch MS, et al. TP53 Co-Mutation Status Association with Clinical Outcomes in Patients with EGFR-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer. Cancers (Basel). 2022;14(24):6127.
[7] Liu S, Yu J, Zhang H, Liu J. TP53 Co-Mutations in Advanced EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer: Prognosis and Therapeutic Strategy for Cancer Therapy. Front Oncol. 2022 Apr 4;12:860563.
[8] Planchard D, Jänne PA, Cheng Y, et al. Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2023;389(21):1935-1948.
[9] Cho BC, Lu S, Felip E, et al. Amivantamab plus Lazertinib in Previously Untreated EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2024;391(16):1486-1498.
[10] P. A. Jänne，et al. FLAURA2: exploratory analysis of baseline (BL) and on-treatment plasma EGFRm dynamics in patients (pts) with EGFRm advanced NSCLC treated with first-line (1L) osimertinib (osi) ± platinum-pemetrexed. 2024 AACR. CT017.
撰写：Coco
审校：Coco
排版：Aurora
执行：Zelda
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