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带你解读TRICE研究
撰文 |是橘不是桔
针对RAS/BRAF野生型、初始不可切除的结直肠癌肝转移（CRLM）患者，有研究表明，三药化疗联合西妥昔单抗的转化治疗方案能取得较高的肿瘤缓解率。然而，西妥昔单抗联合三药化疗方案是否显著优于联合两药化疗方案，尚无明确定论。
在最新发布的2024版《中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌（CRC）诊疗指南》中，在初始不可切除转移性肠癌的治疗（潜在可切除）方案章节，对于“适合强烈治疗（RAS和BRAF均野生型）”的患者，III级推荐中删除了“FOLFOXIRI+西妥昔单抗”的推荐。这一修订主要基于中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队开展的TRICE研究的最新结果，该研究近日在线发表于PLOS MEDICINE杂志。本文特此整理研究关键内容，供君参考。
图1 研究封面截 图
争议！三药好还是两药好？疗效争论亟待解决
经验数据表明，大约20%的CRC患者在被诊断时伴有肝转移，随着疾病的进展，这一比例升至约50%左右[1，2]。考虑到肝转移切除手术具有治愈潜力，5年和10年总生存（OS）率分别高达33%和23%。但是临床中，约75%至80%的CRLM患者起初被认为不适合手术切除，通常需要先接受全身化疗[3，4]。据报道，在转移性CRC（mCRC）患者中，对最初不适合手术切除的肝脏病变进行射频消融（RFA）或完全切除，其5年OS率高达58%，与原发性可切除转移患者相当[5]。因此，研发更有效的化疗方案并制定策略以增加肝转移切除手术的适应症对于患者至关重要。
Folprecht[6]等人此前在一系列回顾性和前瞻性研究中发现，仅存在肝转移的CRC患者的客观缓解率（ORR）与切除率之间存在显著相关性。此外，多项研究表明，在不适合手术切除的mCRC患者中，一线FOLFOXIRI[氟尿嘧啶（5⁃FU）/亚叶酸钙（LV）、奥沙利铂和伊立替康）]方案无论是否联合贝伐珠单抗，其ORR、完整切除肿瘤率（R0切除率）和中位OS均优于FOLFIRI（伊立替康+5⁃FU/LV）或FOLFOX方案（奥沙利铂+5⁃FU/LV）[7-9]。CAIRO 5研究进一步指出，在最初不适合手术切除的CRLM和/或RAS/BRAF V600E突变的原发性右半CRC患者中，与FOLFOXIRI或FOLFIRI联合贝伐珠单抗相比，FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗在无进展生存期（PFS）、ORR和R0/显微镜下残留（R1）切除率方面能带来额外获益[10，11]。
尽管抗表皮生长因子受体（anti-EGFR）单克隆抗体联合FOLFOX化疗方案已被确认为治疗RAS/BRAF野生型mCRC的一线治疗方案，但几项II期试验证实了强化FOLFOXIRI三药方案联合抗EGFR抑制剂的显著疗效[12-14]。然而，对于最初不适合手术切除的CRLM患者，三药化疗方案是否能进一步提高ORR和切除率仍存在不确定性。因此，徐瑞华教授团队对此进行了进一步探索，旨在明确在既往未经治疗、初始不可切除的RAS/BRAF野生型CRLM患者中，西妥昔单抗联合FOLFOXIRI方案较西妥昔单抗联合FOLFOX方案进行转化治疗是否能进一步提高疗效。
疗效结局揭示！双药及三药方案谁能更胜一筹？
■随机分组，探究三药与两药化疗联合抗EGFR单抗疗效差异
TRICE研究是一项前瞻性、开放标签的多中心随机对照研究，共纳入了146例最初不适合手术切除的RAS/BRAF野生型CRLM患者。这些患者被随机分配接受西妥昔单抗联合FOLFOXIRI（三药组）或联合FOLFOX（两药组）治疗，其中三药组72人，两药组74人。患者纳入标准包括：RAS/BRAF野生型结直肠癌患者、初次诊断时肝转移不可手术切除、年龄在18至70岁之间、未接受过一线化疗、东部肿瘤合作组（ECOG）体能状态评分（PS）为0-1。不可切除性定义为存在≥5个转移性病灶或转移，由多学科团队认为技术上不可切除。排除标准包括：存在肝外转移、ECOG PS>1、合并症或过敏反应。
从患者基线特征数据来看，除肝转移灶大小外，两组的患者人口统计学和基线特征均衡。纳入患者大多年龄≤65岁（82.2%），中位年龄58岁，大多数ECOG PS评分为0（93.8%）。此外，大多数病例观察到左侧原发肿瘤（87.0%）和同步肝转移（95.2%），其中约70%以上的患者肝脏转移病灶数量≥5个，患者具体基线特征见表1。
表1 患者基线特征
根据“3+3”剂量递增设计，伊立替康的初始剂量为130mg/m2。由于没有患者出现剂量限制性毒性，剂量逐步增加到150mg/m2。在双药治疗组，患者接受500mg/m2静脉注射西妥昔单抗超过2小时，85mg/m2奥沙利铂静脉输注超过3小时，200mg/m2静脉注射LV超过2小时，推注静脉注射400mg/m2氟尿嘧啶，然后输注2,400mg/m2氟尿嘧啶给药超过46小时。而西妥昔单抗加FOLFOXIRI组额外接受150mg/m2静脉注射伊立替康，不推注氟尿嘧啶。两种方案每2周给药一次，在经毒性评估后允许研究者调整剂量。
研究主要研究终点是ORR。次要研究终点包括中位肿瘤退缩深度（DpR）、R0切除率、PFS、OS和治疗相关不良事件（TRAEs）。
■ORR数据接近，各项指标难分伯仲
调整分层因素后，三药组的ORR为84.7%（61/72），而双药组为79.7%（59/74）。两组均无患者达到完全缓解（CR）。进一步对ORR进行亚组分析显示，两组患者基线临床特征各亚组之间均没有显著差异。
图2 2个治疗组在（A）ORR和（B）ETS方面的肿瘤反应比较
相较于ORR，两组患者的中位DpR差异更为显著，为59.6%[四分位距（IQR）为50.0%-69.7%]，而双药组为55.0%（IQR为42.8%-63.8%），差异具有统计学意义（Mann-Whitney检验p值为0.039）。此外，无论是否接受RFA/立体定向放射治疗（SBRT），三药组的R0/R1切除率（54.2%）与双药组（52.7%）相当。在中位随访时间为26.2个月（IQR为12.8-40.5个月）时，三药组患者中位PFS为11.8个月，而两药组患者中位PFS为13.4个月。此外，对PFS进行亚组分析未显示基线特征与疾病进展事件之间的显著差异。
图3 患者肿瘤反应深度的瀑布图（A）；ITT人群的PFS数据（B）
■安全性数据相似，三药组部分不良事件更多
安全性方面，47.2%的双药组患者和55.9%的三药组患者报告了≥3级TRAEs。相比之下，三药组患者比双药组患者更容易出现1-4级中性粒细胞减少症（86.8% vs 71.6%）和腹泻（73.5% vs 23%）。三药组患者的≥3级中性粒细胞减少症（44.1% vs 27.0%）和腹泻（5.9% vs 0%）的发生率始终较高。三药组和双药组其他常见的≥3级TRAEs包括发热性中性粒细胞减少（4.4% vs 4.1%）、口腔炎（10.3% vs 13.5%）和贫血（2.9% vs 5.4%）。此外，双药组的2例患者分别对西妥昔单抗和奥沙利铂有严重的超敏反应。此外，双药组中有2例患者分别对西妥昔单抗和奥沙利铂有严重的超敏反应，另有2例患者死于原发肿瘤引起的肠梗阻并发症。表2总结了TRAEs在安全人群中的情况。
表2 安全人群中的全因不良事件统计
值得注意的是，成功的局部治疗（R0/R1切除术联合或不联合RFA/SBRT）在PFS方面提供了益处。经调整临床变量后，相比未接受局部治疗的患者，成功接受了局部治疗的患者中位PFS显著更长（10.1个月 vs 13.6个月)。此外，共有19例右半肿瘤患者接受了三药疗法（8例）或双药疗法（11例），ORR为89.5%，R0/R1切除术联合或不联合RFA/SBRT率为36.8%（7/19），中位PFS为12.47个月。
改写指南推荐，TRICE证实两药化疗联合西妥昔单抗疗效难以超越
TRICE研究未能实现主要终点，即强化化疗后ORR未显著改善。两个治疗组在R0切除率和PFS方面没有显著差异。无论是联合两药化疗还是三药化疗，西妥昔单抗作为RAS/BRAF野生型CRLM患者的转化治疗方案，均显示出较高的ORR和手术转化切除率。然而，三药组中出现3-4级中性粒细胞减少和腹泻的风险相对较高，因此权衡安全性，两药化疗联合西妥昔单抗方案可能是目前更合适的推荐方案。这一研究结果也直接改写了最新版《CSCO结直肠癌诊疗指南》，体现了其临床指导价值。
然而，两组在ORR、DpR方面都表现出高效性，突显了西妥昔单抗联合化疗作为RAS/BRAF野生型CRLM患者首选转换方案的优势。可以说，TRICE研究的结果进一步丰富了CRLM患者转化治疗的循证医学证据。
总之，TRICE研究进一步验证了在RAS野生型人群中，两药化疗联合西妥昔单抗仍然是首选方案。尽管三药组的DpR显著更高，具有统计学差异，但哪些患者更适合这种强化方案，仍需要进一步的临床探索，此外，研究的OS数据仍需继续随访以获取更多信息。
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责任编辑：Sheep
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