Nature重磅：细菌癌症疫苗来了！益生菌递送肿瘤新抗原，清除肿瘤并防止复发|免疫|抗原|特异性|癌症疫苗|细胞|细菌|肿瘤

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

细菌因其固有的外来性和免疫刺激特性而能支持机体的固有免疫和适应性免疫的激活。这些特性加上易于通过合成工程技术将细菌安全地用于免疫调节剂的递送，这使得细菌成为增强和引导抗肿瘤免疫反应的理想载体。

肿瘤新抗原（Tumour Neoantigen）是理想的免疫治疗载荷，这些抗原只存在于肿瘤组织中，而在其他组织中不存在，不会引发自身免疫反应的风险，理论上被排除在中枢免疫耐受机制之外。迄今为止，已有多种肿瘤新抗原疫苗在临床试验中显示出有希望的免疫学反应和生存益处（尽管这种益处仅限于部分患者）。

越来越多的证据表明细菌会自然地定位于肿瘤并调节抗肿瘤免疫，因此，利用遗传指令对细菌进行编程，使其释放高水平的已鉴定的肿瘤新抗原，提供了一个精确指导体内肿瘤新抗原原位靶向的系统，有望开发为基于细菌的精准癌症疫苗。

2024年10月16日，哥伦比亚大学的研究人员在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Probiotic neoantigen delivery vectors for precision cancer immunotherapy 的研究论文。

该研究将细菌改造成个性化癌症疫苗，激活免疫系统，产生有效且持久的肿瘤特异性抗原免疫反应，并抑制可能限制传统肿瘤新抗原疫苗的免疫抑制机制。

该研究为利用细菌的天然肿瘤靶向特性的新型癌症疫苗打开了大门，这种基于细菌的癌症疫苗可以个性化地攻击原发肿瘤和转移灶，甚至还可以预防肿瘤复发。

在这项研究中，研究团队设计了一种经过工程化改造的益生菌大肠杆菌菌株Nissle 1917（EcN），将其作为一种抗肿瘤疫苗平台，旨在提高含有新抗原肽的多肽阵列的生产和细胞质递送效率，并增强其对血液清除和吞噬作用的敏感性。

这些特性同时增强了安全性和免疫原性，从而形成了一种能够驱动强效、特异性的抗癌T细胞免疫的系统，有效地控制甚至消除肿瘤生长，并延长了小鼠原发性实体瘤及转移性实体瘤晚期的生存期。

该研究证明，诱导的抗肿瘤免疫反应包括招募和激活树突状细胞、广泛激活靶向新抗原的CD4 + 和CD8 + T细胞、更广泛地激活T细胞和自然杀伤（NK）细胞，以及减少肿瘤浸润的免疫抑制性髓系细胞和调节性T细胞和B细胞群。

综上所述，这项研究利用活细胞药物的优势，递送一系列肿瘤特异性新抗原来源的表位阵列，以诱导特异性、有效且持久的系统性抗肿瘤免疫反应。

用细菌治疗癌症

早在19世纪末，纽约医院的外科医生威廉·科利（William Coley）博士观察到，在部分已无法手术的癌症患者中，感染细菌竟会导致他们的肿瘤消退。此后，他经过反复试验，利用过滤的链球菌培养液和粘质沙雷氏菌的培养液制成了混合细菌制剂——“科利毒素”，并成功治疗了多位癌症患者。如今，细菌仍被用于早期膀胱癌的治疗——利用卡介苗（减毒的结核杆菌活菌苗）辅助治疗膀胱癌，还能预防膀胱癌复发。

现在我们知道，一些细菌可以自然地迁移到肿瘤组织并定植，它们可以在缺氧的环境中茁壮成长，并在局部激发免疫反应。

然而，这种基于细菌的免疫疗法的不足之处也很明显，细菌通常不能精确地控制或引导免疫反应来攻击癌细胞，这使得细菌本身难以激发足够摧毁肿瘤的免疫反应，但这为开发新型癌症免疫疗法奠定了基础。

多管齐下

该研究从大肠杆菌的一种益生菌菌株Nissle 1917开始。研究团队对其进行了多种基因修饰，以精确控制该细菌与免疫系统相互作用的方式，并训练免疫系统诱导肿瘤杀伤。

这些工程细菌编码了肿瘤新抗原，然后使用这些工程细菌递送肿瘤新抗原以训练免疫系统靶向和攻击表达相同肿瘤新抗原的癌细胞。由于正常细胞不表达肿瘤新抗原，因此不会对正常细胞产生误杀。

由于这些工程细菌的肿瘤靶向性以及它们通过基因修饰表达的肿瘤新抗原，这种基于细菌的癌症免疫疗法同时也克服了肿瘤用来阻断免疫系统的免疫抑制机制。

值得一提的是，研究团队还敲除了细菌的两种蛋白酶OmpT和Lon，防止表达的肿瘤新抗原被降解，从而促进它们的积累。此外，还通过基因修饰抑制了这些工程细菌逃逸免疫系统攻击的能力，这是一种安全措施，这意味着这些工程细菌很容易被免疫系统识别和清除，如果它们没有发现肿瘤，就会迅速被免疫系统从体内清除。