不只是疫苗！mRNA 解锁抗癌新姿势，In Vivo CAR-T 迎来新机遇|mrna|免疫|实体瘤|抗癌|欧洲肿瘤内科学会|疫苗|肿瘤细胞

摘要：CAR-T 疗法作为癌症免疫治疗的革命性突破，在血液肿瘤治疗中取得了显著成效，但在实体瘤治疗、副作用控制等方面仍面临诸多挑战。而新冠疫情期间大放异彩的 mRNA 疫苗及其脂质纳米颗粒（LNP）技术，凭借快速研发、精准设计和高效递送等优势，为解决 CAR-T 疗法的困境提供了新思路。本文将带大家了解 CAR-T 疗法的现状与难题，揭秘 mRNA-LNP 技术的核心优势，以及两者结合如何为抗癌治疗开辟新路径。一、CAR-T 疗法：抗癌明星的荣耀与困境

提到癌症免疫治疗，CAR-T 疗法绝对是绕不开的明星。这种通过基因改造患者自身 T 细胞，使其具备精准识别并杀伤癌细胞能力的疗法，在血液肿瘤治疗中创造了不少奇迹。比如针对 CD19 抗原的 CAR-T 产品 Kymriah，在治疗儿童急性淋巴细胞白血病时，整体缓解率达到 81%，完全缓解率也有 60%，为许多难治性血液癌症患者带来了新生。

但光鲜背后，CAR-T 疗法的发展之路布满荆棘。在血液肿瘤治疗中，抗原逃逸是一大难题，部分肿瘤细胞会通过下调或丢失靶抗原等方式躲避 CAR-T 细胞的识别，导致病情复发；同时，CAR-T 细胞在体内的持久性有限，长期疗效会逐渐下降，还存在对重复治疗产生耐药性的问题。更让人头疼的是其严重的副作用，细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）可能危及患者生命，而复杂的体外制备流程也让治疗成本居高不下，限制了其普及。

如果说血液肿瘤中的挑战已经足够棘手，那么 CAR-T 疗法在实体瘤治疗中更是举步维艰。实体瘤缺乏真正特异的肿瘤抗原，很多抗原在正常组织中也有表达，容易导致 “脱靶毒性”，比如抗 HER2 的 CAR-T 细胞可能引发严重的呼吸或消化道损伤；同时，实体瘤内部抗原异质性强，单一靶点的 CAR-T 细胞难以彻底清除所有肿瘤细胞。此外，实体瘤的肿瘤微环境（TME）如同铜墙铁壁，致密的基质结构阻碍 CAR-T 细胞浸润，缺氧、低 pH 值的环境会抑制 CAR-T 细胞活性，再加上大量免疫抑制因子和细胞的存在，让 CAR-T 细胞难以发挥作用。

二、mRNA 疫苗技术：新冠疫情催生的抗癌 “神助攻”

就在 CAR-T 疗法陷入瓶颈时，新冠疫情期间快速崛起的 mRNA 疫苗技术，让人们看到了破局的希望。mRNA 疫苗之所以能在疫情中迅速落地并发挥关键作用，核心在于其独特的技术优势，而这些优势恰好能针对性解决 CAR-T 疗法的痛点。

mRNA 疫苗的核心是精准抗原设计和高效递送系统。以新冠疫苗为例，研发人员通过人工修饰，稳定了新冠病毒刺突蛋白的预融合构象，这种构象能更有效地激发机体免疫反应，产生中和抗体。同时，mRNA 序列的优化也至关重要，通过密码子优化、减少二级结构、优化非翻译区等方式，能显著提升 mRNA 的稳定性和翻译效率，让其在体内更高效地表达抗原蛋白。此外，核苷修饰技术的突破，比如将尿苷替换为假尿苷或 N1 - 甲基假尿苷，大幅降低了 mRNA 的免疫原性，减少了副作用的同时提升了表达效果。

而支撑 mRNA 疫苗成功的另一关键是脂质纳米颗粒（LNP）递送系统。mRNA 本身极易降解，无法在体内稳定存在，LNP 通过磷脂 bilayer 和胆固醇构成的结构将 mRNA 包裹其中，有效保护其不被降解。更神奇的是，LNP 具有 pH 响应特性，在血液的中性环境中保持稳定，进入细胞内的内体后，酸性环境会让其表面电荷发生变化，从而破坏内体膜，将 mRNA 释放到细胞质中发挥作用，实现了高效靶向递送。

除此之外，LNP 还具备低免疫原性、可调节性和规模化生产的优势。与病毒载体相比，LNP 引发强烈免疫反应的风险更低，安全性更高；同时可以通过修饰表面配体或调整成分，实现对特定组织或细胞的靶向递送；其成熟的制备工艺也能满足大规模生产需求，为降低治疗成本提供了可能。

三、强强联合：mRNA-LNP 技术重塑 CAR-T 疗法

正是看到了 mRNA-LNP 技术的巨大潜力，科研人员开始探索将其与 CAR-T 疗法结合，打造新一代抗癌疗法 —— 体内工程化 CAR-T 疗法。与传统的体外制备 CAR-T 细胞再回输的方式不同，这种新疗法通过注射包裹着 CAR 编码 mRNA 的 LNP，直接在患者体内对 T 细胞进行基因改造，让其成为 CAR-T 细胞，整个过程无需复杂的体外操作。

这种结合带来了诸多革命性改变。首先，解决了抗原异质性难题。mRNA 技术可以轻松设计多抗原靶向的 CAR 序列，让 CAR-T 细胞同时识别实体瘤中多种不同的抗原，有效避免肿瘤细胞通过抗原逃逸躲避攻击。比如在胰腺癌模型中，通过 mRNA 技术实现的序贯 CAR-T 疗法，先靶向肿瘤相关成纤维细胞重塑肿瘤微环境，再靶向肿瘤细胞，取得了比单一 CAR-T 疗法更好的效果。

其次，提升了治疗的安全性和灵活性。mRNA 在体内表达具有暂时性，不会像病毒载体那样导致 CAR 基因永久整合到细胞基因组中，降低了长期副作用的风险。如果出现严重副作用，治疗可以自然终止，避免了传统 CAR-T 疗法因永久表达带来的持续风险。同时，这种暂时性也允许医生根据患者病情调整给药剂量和时间，实现精准治疗。

LNP 递送系统则解决了 CAR-T 细胞改造效率和靶向性的问题。通过优化 LNP 的成分和表面修饰，可以实现对 T 细胞的特异性靶向递送。比如研究人员开发的 CD5 靶向 LNP、CD8 靶向 LNP 等，能精准将 CAR mRNA 递送到循环 T 细胞中，在体内高效生成 CAR-T 细胞，无需进行淋巴耗竭预处理，简化了治疗流程。还有研究通过 LNP 同时递送 CAR mRNA 和 PD-1 小干扰 RNA，在增强 CAR-T 细胞疗效的同时，减少了全身抑制 PD-1 带来的副作用。

多项临床前研究已经证实了这种组合疗法的潜力。比如 Capstan Therapeutics 开发的 CD8 靶向 LNP 平台，在动物模型中实现了快速高效的 CAR-T 细胞生成，成功清除了肿瘤并耗竭了 B 细胞；Orna Therapeutics 采用环形 RNA 替代线性 mRNA，进一步提升了稳定性，在白血病模型中实现了剂量依赖性的肿瘤消退。

表 1. 展示 mRNA-LNP 递送至体内 CAR-T 疗法关键进展的代表性研究

四、未来展望：攻克难关，让抗癌疗法更普惠

虽然 mRNA-LNP 介导的体内 CAR-T 疗法已经取得了令人振奋的进展，但要真正走向临床并惠及更多患者，仍有不少挑战需要克服。目前，科研人员正从多个方向发力，推动技术不断完善。

在 mRNA 技术方面，进一步优化核苷修饰是关键。除了已广泛应用的假尿苷修饰，研究人员正在探索 N6 - 甲基腺苷、5 - 甲基胞嘧啶等更多修饰方式的组合使用，以期在提升mRNA 稳定性和表达效率的同时，精准调控免疫反应，实现疗效与安全性的平衡。

在 LNP 递送系统方面，靶向性优化是核心方向。通过被动靶向（利用肿瘤组织的增强渗透滞留效应）、主动靶向（修饰抗体、配体等）和刺激响应靶向（温度、磁场等外部刺激）等多种策略，提升LNP对T细胞的靶向递送效率，减少肝脏等非靶器官的摄取，降低脱靶效应。同时，针对血脑屏障等特殊屏障的递送技术也在研发中，为脑部肿瘤的治疗提供可能。

此外，免疫反应的精准调控也至关重要。癌症治疗需要适度的炎症反应来激活 antitumor 免疫，尤其是在“冷肿瘤” 中，但过度的免疫激活又会引发副作用。未来需要通过优化 mRNA 修饰、LNP 成分和给药方案，实现 “按需激活” 免疫反应，在有效杀伤肿瘤的同时，避免免疫相关毒性。

随着这些技术的不断突破，mRNA-LNP介导的CAR-T疗法有望解决传统 CAR-T 疗法的诸多限制，不仅能提升血液肿瘤的治疗效果，更能为实体瘤治疗带来突破性进展。同时，其简化的制备流程和规模化生产潜力，也将大幅降低治疗成本，让更多癌症患者能够负担得起这种先进疗法。

从新冠疫苗到抗癌疗法，mRNA-LNP 技术的跨界应用再次证明了基础科学创新的巨大潜力。我们有理由相信，在不久的将来，这种强强联合的疗法将成为癌症治疗的新标杆，为更多患者带来治愈的希望。

2月7-8日

第二期·北京站报名已全面开启

，但CSGCT联盟对in vivo细胞治疗领域的关注与推动仍在持续。“In Vivo细胞治疗研发、递送、CMC、临床、注册全流程关键点实战”第二期·北京站即将于 2026年2月7-8日举办。本站培训将依旧深度聚焦体内CAR-T药品开发全链条，特邀拥有15年以上一线实战经验的资深专家团队，结合最新案例逐一拆解研发、CMC、临床方案设计及监管合规性等关键环节卡点难题：

1、LNP-mRNA、慢病毒、AAV三大递送路径的优劣抉择；

2、体内“黑箱”操作下的毒性控制与质量属性建立；

3、工艺放大过程中如何保证效果一致；

4、如何从同质化竞争中打造差异化优势。

5、全球仅4例人体数据却吸引MNC斥资10亿美金收购的底层逻辑；

6、解析早期临床试验设计要点，快速摸索安全剂量，有效应对个体差异与体内复杂性。