近日，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华院士、骆卉妍教授团队在国际肿瘤学期刊Oncogene在线发表了题为Targeted methylation of cg24067911 suppresses colorectal cancer metastasis through BCL6-ATXN1-CDH1 axis的研究论文。
该研究利用CRISPR-dCas9-DNMT3a表观遗传编辑技术，首次证实了特定DNA甲基化位点cg24067911的低甲基化是驱动结直肠癌（CRC）转移的关键因素，并深入解析了其通过BCL6-ATXN1-CDH1轴促进上皮-间充质转化（EMT）的分子机制。这一发现不仅揭示了肠癌转移的全新表观遗传机制，更为临床开发针对性的表观遗传治疗策略提供了重要的理论依据。
结直肠癌（CRC）是全球常见癌症之一，转移是患者预后不佳的关键。DNA甲基化异常与CRC进展相关，但具体CpG位点调控转移的机制未明。DNA甲基化作为基因表达调控的重要“开关”，在肿瘤发生发展中扮演关键角色。中肿团队在既往的大规模临床队列研究中，已成功构建了基于cfDNA甲基化的肠癌诊断与预后评估模型，并发现cg24067911位点的低甲基化与CRC的不良预后及转移密切相关。然而，该位点如何具体调控肿瘤转移仍是一个未解之谜。
为了探究 cg24067911 低甲基化是否直接导致了肠癌的恶性进展，研究团队创新性地引入了CRISPR-Cas9-DNMT3a 表观遗传编辑系统，能够在不改变DNA序列的前提下，定点提高 cg24067911 位点的甲基化水平。体内外实验结果均表明，利用该技术提高cg24067911 的甲基化后，肠癌细胞的迁移能力显著下降，小鼠肝转移模型的转移灶也明显减少。这一结果强有力地证实：cg24067911 的低甲基化是驱动肠癌转移的“元凶”之一，而靶向逆转这一状态可有效抑制肿瘤扩散。
图一：BCL6-ATXN1-CDH2 促转移轴的分子机制
在明确“表型”之后，团队进一步利用多组学技术（RNA-seq，ChIP-seq， ATAC-seq）深挖其背后的分子机理。研究发现：1. 定位增强子：cg24067911 位于基因 ATXN1 的增强子区域。当该位点发生低甲基化时，染色质变得更加“开放”，招募了转录因子 BCL6 进行结合 。2. 激活关键基因：BCL6 的结合显著上调了宿主基因 ATXN1 的表达 。3. 驱动EMT过程：高表达的 ATXN1 蛋白作为一个转录因子，直接结合到 CDH2（N-cadherin）的启动子区域，激活其转录 。4. 促进转移： N-cadherin 的上调引发了“钙黏蛋白转换”（Cadherin switching），促进了上皮-间充质转化（EMT），从而赋予了肿瘤细胞更强的侵袭和转移能力 。这一连串精密的分子事件，构成了完整的 cg24067911（低甲基化）- BCL6 - ATXN1 - CDH2 - EMT的促转移轴。
研究团队进一步在临床样本中验证了该机制的临床意义。通过对中肿及公共数据库（TCGA，Oncomine）的大样本分析发现：肠癌组织中 ATXN1 的表达水平显著高于癌旁正常组织。ATXN1 高表达与患者的晚期分期（IV期）、对奥沙利铂耐药以及疾病复发显著相关。 ATXN1 高表达患者的总生存期（OS）和无病生存期（DFS）均显著缩短。这表明 ATXN1 不仅是转移机制的关键一环，更是一个极具潜力的预后标志物。
本研究从临床问题出发，结合前沿的 CRISPR 表观编辑技术与多组学分析，系统阐明了 cg24067911 甲基化修饰在结直肠癌转移中的关键作用及其下游 BCL6-ATXN1-CDH2 分子机制。这项工作不仅丰富了我们对肠癌转移表观遗传调控网络的认知，更提示了靶向特定的甲基化位点或下游的 ATXN1/N-cadherin 通路，有望成为阻断结直肠癌转移的治疗新策略。
文章通讯作者为徐瑞华院士、骆卉妍教授、刘佳副研究员。文章共同第一作者为杨璐萍主治医师、博士生黄嘉倩、博士生杨钊颖、技术员张绮华、魏小丽副主任医师。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41388-025-03638-z
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