撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
在基于 mRNA 的癌症免疫疗法中，调控 T 细胞表型使其处于激活状态而非耗竭状态，仍是一项重大挑战。一种可能的方法是共递送IL-12以刺激效应 T 细胞，同时递送IDO 抑制剂，以抑制 T 细胞耗竭，从而提高抗肿瘤 T 细胞的活性。
2026 年 3 月 18 日，宾夕法尼亚大学Michael J. Mitchell团队（宾夕法尼亚大学石强强、中国科学技术大学宫宁强研究员为论文共同第一作者）在Nature Nanotechnology期刊发表了题为：Prodrug-tethered lipid nanoparticles for synergistic messenger RNA cancer immunotherapy 的研究论文。
该研究设计了一种前药可电离脂质纳米颗粒（pLNP），在可电离脂质中结合了可在细胞内被裂解的 IDO 抑制剂，同时封装了 IL-12 mRNA，从而实现了激活 T 细胞和抑制其耗竭。
该研究将小分子药物（IDO 抑制剂）和 mRNA 药物（IL-12 mRNA）的递送完美地整合在同一个脂质纳米颗粒（LNP）载体中，实现了“1+1 > 2”的协同治疗效果，为癌症免疫治疗提供了一个强大而新颖的技术平台。
传统的免疫治疗很难平衡 T 细胞的“活化”和“耗竭”，常常是激活了 T 细胞，但它们进入肿瘤微环境后很快因耗竭而失去抗肿瘤功能。
在这项最新研究中，研究团队设计了一种新型的前药可电离脂质纳米颗粒（prodrug ionizable lipid nanoparticle，pLNP），其创新之处在于——载体即药物，构成 LNP 的可电离脂质分子本身就是一种前药（prodrug），其结构中连接了一个可在细胞内裂解的IDO 抑制剂，当 pLNP 进入细胞后，IDO 抑制剂会被释放出来，起到抑制 T 细胞耗竭的作用。pLNP 中封装了编码 IL-12 的 mRNA，IL-12 能够强效激活 T 细胞。
因此，pLNP-mRNA 同时发挥了“加油门”（通过递送 IL-12 mRNA 表达，激活和扩增效应 T 细胞）和“松刹车”（通过释放 IDO 抑制剂，解除肿瘤微环境对 T 细胞的抑制，防止其耗竭）的协调作用。
在结肠癌小鼠模型中，这种协同作用通过进效应 T 细胞浸润并减少其耗竭，驱动原发性肿瘤完全消退；同时诱导记忆 T 细胞反应，并激发全身性免疫反应，从而使远端肿瘤消退。
总的来说，这项研究将小分子药物（IDO 抑制剂）和 mRNA 药物（IL-12 mRNA）的递送完美地整合在同一个脂质纳米颗粒（LNP）载体中，实现了“1+1 > 2”的协同治疗效果，为癌症免疫治疗提供了一个强大而新颖的技术平台。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41565-025-02102-z
热门跟贴