病例简介
患者，女，15岁。
主诉：咳嗽半月加重伴左侧胸痛3 d。
现病史：患儿半月前咳嗽、声咳、无痰、发热，自测新冠抗原阳性；3 d前咳嗽加重，白色痰，出现胸痛；1 d前精神状态差、意识不清、呼吸困难加重。近半个月体重减轻6 kg。
既往史：2岁诊断为咳嗽变异性哮喘，规律治疗后缓解。1年前诊断为过敏性鼻炎。
个人史及家族史：患儿母亲、外祖父、外祖母均为糖尿病患者。
体格检查：体温36.5℃、脉搏125次/min、呼吸24次/min、血压118/68 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；一般状态及反应差，格拉斯哥昏迷评分8分，深大呼吸，口唇略发绀；双侧瞳孔等大同圆，对光反射灵敏；左肺呼吸音减弱，散在喘鸣音及湿啰音；心音有力；四肢末梢凉，毛细血管充盈时间（CRT）＞3 s。
辅助检查：
血气分析：pH 6.84，二氧化碳分压（PaCO2）15 mmHg，氧分压（Pa02）90 mmHg，钾3.1 mmol/L，葡萄糖17.5 mmol/L；碱剩余测不出，乳酸1.1 mmol/L；血常规：白细胞19.03×109/L，中性粒细胞79%，红细胞153 g/L，血小板435×109/L；C反应蛋白272.85 mg/L；降钙素原3.25 ng/ml；胰岛素20.21 pmol/L，C肽0.25 nmol/L；糖化血红蛋白：12.3%；尿常规：葡萄糖4+，潜血3+，蛋白2+，酮体3+。肺部CT：左主支气管及左肺上叶支气管改变及左肺上叶肺不张；双侧气胸；纵隔、颈部、胸壁及左侧上肢软组织积气。胸部超声提示左侧少量胸腔积液。
病原体检查结果显示：肺炎支原体、衣原体、结核都为阴性；呼吸道病毒（甲型流感病毒、乙型流感病毒、腺病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒）阴性；血培养阴性；真菌G、GM正常。病原微生物脱氧核糖核酸测序检测出米根霉。
初步诊断：重症肺炎；呼吸衰竭；气胸；纵隔气肿；左侧肺不张；左侧胸腔积液；糖尿病；糖尿病酮症酸中毒。
治疗：给予静脉点滴、雾化两性霉素B治疗后，患儿仍呼吸困难、血氧饱和度差、痰中带血。再次复查肺部CT结果显示：（1）左主支气管、左肺上叶支气管狭窄，左肺上叶肺不张，较前片左肺上叶不张范围略增大；（2）双肺炎症，较前片左肺上叶炎症加重，左肺舌叶、下叶部分炎症吸收；（4）左侧微量气胸；左侧胸腔微量积液；（5）心包少许积液。
儿童重症监护室（PICU）与儿外科医生团队共同会诊评估患儿病情后，给予胸腔镜下行手术切除病灶。
治疗心得
虽然毛霉菌病相对罕见，但毛霉菌却很常见，毛霉菌普遍存在于自然界中，如长时间存放的面包、馒头，腐烂的水果和蔬菜表面，污物粪便，腐烂植被和土壤中，有时也存在于室尘中，释放大量随空气播散的孢子，属于机会致病菌。糖尿病患者、免疫功能缺陷者是发生毛霉菌感染的主要人群。最常引起人类感染的菌属包括根霉属（米根霉）、毛霉属、根毛霉属，其中米根霉是最常见的感染菌种，是毛霉菌病的常见病因，约占毛霉菌病的60%。
危害
毛霉菌病是一种较少见而又致命的机会性真菌感染，病程复杂，进展迅速，病死率高。有研究表明，在肺毛霉菌病患者中，不做任何治疗的患者病死率高达97%，进行单纯外科手术的患者病死率为43%，进行单纯抗真菌治疗的患者病死率为39%，进行外科手术结合抗真菌治疗的患者病死率为30%。毛霉菌病的高危因素包括糖尿病，特别是糖尿病酮症酸中毒；糖皮质激素治疗；血液系统恶性肿瘤；造血干细胞移植、实体器官移植；使用去铁胺治疗、铁过载；艾滋病、静脉注射毒品、创伤、烧伤等。
临床表现
引起毛霉菌病临床表现的主要原因为菌丝侵犯血管导致的宿主组织梗死和坏死，常见临床分型如下。
1.鼻眶脑型：致病菌从鼻及口腔黏膜进入鼻窦、眼眶，亦可从眼结膜侵犯，最后蔓延至大脑，形成鼻眶脑综合征。
2.肺型：致病菌由呼吸道直接进入气管、支气管和肺，引起支气管炎和肺炎，少数因血管栓塞致肺梗死。
3.胃肠道型：常在慢性消化道疾病基础上发生，由于血栓，可致黏膜溃疡或穿孔。
4.皮肤型：有原发和继发之分，大多发生于白血病等疾病的基础上。
5.血源播散型：致病菌侵入血液，在多个器官形成急性炎症和栓塞性病灶。经静脉注射感染者，易出现脑基底节病灶，也可能仅有脑部病变。
6.其他：肾、膀胱、子宫、骨或腹主动脉等都可被累及，其表现视受累器官不同。
我国最常见的毛霉菌病是以严重中性粒细胞减少、糖皮质激素治疗的免疫缺陷和糖尿病患者为主要易感人群的肺型毛霉菌病。患者将孢子吸入细支气管及肺泡后，会导致肺炎伴梗死和坏死，感染可蔓延至相邻结构（如纵隔和心脏）或血行播散至其他器官。临床症状多为咳嗽、胸痛、呼吸困难等非特异性症状，可伴有褐色或黑色痰液或咯血。
诊断方法
1.传统方法：直接涂片镜检、真菌培养。
2.非培养实验室检测：真菌抗体检测（如毛霉菌特异性抗体检测）。由于真菌G试验、GM试验不能检出毛霉菌病，不推荐应用。
3.影像学检查：肺部CT可见厚壁空洞，含有液气平面的空腔，早期反向晕轮征；鸟巢征，大面积实变性或坏死性肺炎，真菌性动脉瘤，多发结节（直径＞1 cm），胸腔积液，也可见非特征性表现气胸。肺动脉血管造影可见血管被侵袭甚至血管闭塞征象。毛霉菌病诊断和管理全球指南、欧洲医学真菌学联合会与真菌病研究组教育和研究联合会合作的倡议提示，鉴于毛霉菌病进展迅速，强烈建议对于病情不稳定的患者每周进行CT扫描。
4.分子生物学：聚合酶链式反应（PCR）、宏基因组二代测序（mNGS）、质谱检测等。其中，宏基因组二代测序是目前临床实践中诊断毛霉菌病的主要诊断技术。
糖尿病易导致毛霉菌病的发生机制
1.免疫功能低下可导致吞噬细胞难以有效吞噬病原菌，易使毛霉菌定植于肺部。
2.糖尿病酮症酸中毒患者的血清pH值明显下降，可抑制运铁蛋白转运能力，使血清铁含量增加，促进毛霉菌生长。
3.毛霉菌体内的酮还原酶能利用宿主体内的酮体，使患者对毛霉菌的易感性增加。
4.高糖和低pH值会使巨噬细胞吞噬作用减弱，并降低中性粒细胞对菌丝的趋化性。
治疗方法
1.对症治疗：消除感染的易感因素，如高血糖、代谢性酸中毒、去铁胺治疗、免疫抑制剂、中性粒细胞减少。
2.手术治疗：受累组织行手术清创联合抗真菌治疗，因侵袭性肺部毛霉菌病的致死率极高，所以在全身抗真菌治疗的基础上，尽可能进行早期完整的手术治疗，必要时重复切除或清创可以挽救患儿的生命。
3.药物治疗：一线用药为两性霉素B、两性霉素B脂质制剂，二线用药有泊沙康唑和艾沙康唑等，可联合应用或用于降阶梯治疗。
毛霉菌病诊断和管理全球指南建议：毛霉菌病的诊断和管理取决于手术技术和抗真菌药物的可用性；中性粒细胞减少或移植物抗宿主病的患者，推荐使用泊沙康唑缓释片进行中等强度的一级预防；对于任何怀疑毛霉菌病的免疫功能低下患者，强烈建议立即开始治疗。
预后
毛霉菌病的预后较差，总体病死率40%～80%。2001年1月—2020年7月中国毛霉菌感染数据显示总病死率为37.2%。病死率与是否使用抗真菌药物治疗、是否手术等相关，但早期手术、抗真菌治疗可改善毛霉菌病的病死率。掌握毛霉菌病高危因素，实现早期预防、早期诊断，采取积极的治疗策略对降低发病率、病死率，改善患者临床预后至关重要。
专家简介
吉林大学第一医院儿童医院 张圳副主任医师
编辑丨卢璐
审核丨邢辰
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