Cell：大连医科大学马晓驰团队等揭示肠道真菌及其与常见疾病的相关性|微生态|微生物|肠道真菌|马晓驰

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

人体消化系统中居住着各种各样的微生物，包括细菌、古菌、病毒和真菌。除了肠道细菌外，肠道真菌也是肠道健康微生物群的重要组成部分，并对人体的多种生物学过程产生影响，例如对特殊膳食成分的代谢。

在过去的十年中，研究人员一直依靠针对真菌18S rRNA基因或核糖体DNA（rDNA）内转录间隔区（ITS）区域的DNA代谢条形码来研究肠道真菌群。这种方法极大地促进了我们对健康个体和患病个体肠道真菌群的系统发育组成的理解。然而，尽管取得了这些进展，但我们对人类肠道真菌群的遗传和功能变异的认识仍然有限。主要挑战源于缺乏全面的肠道真菌参考基因组库，这阻碍了大多数肠道真菌扩增子的分类，并限制了对整个真菌微生物群的调查。此外，有限的参考基因组限制了利用宏转录组学和宏蛋白质组学深入探索肠道真菌物种的基因表达。

通过大量粪便宏基因组的培养和直接组装，实现了人类肠道微生物参考基因组的生成。这些努力导致了统一的人类胃肠道基因组（UHGG）集合及其扩展目录的产生，其中包括超过23万个肠道微生物基因组，涵盖了超过5400种微生物。然而，需要指出的是，这些资源缺乏与肠道真菌有关的信息。尽管已经采取了培育肠道真菌和从粪便宏基因组中重建真菌基因组的举措，但这些只涵盖了估计定植在健康人类肠道中的400多个真菌物种中的一小部分。截至2023年6月，NCBI数据库中可用的真菌基因组中约有4%源自人类。这些统计数据凸显了我们对肠道微生物群这一重要组成部分的理解还存在显著差距。

2024年5月21日，大连医科大学马晓驰、王超、中国科学院上海药物研究所果德安、法国洛林大学Francis Martin等在国际顶尖学术期刊Cell发表了题为：A genomic compendium of cultivated human gut fungi characterizes the gut mycobiome and its relevance to common diseases 的研究论文。

肠道真菌是人体健康的重要组成部分，但由于缺乏参考基因组，其功能和代谢潜力尚未得到充分阐明。为了填补这一空白，该研究提出了“可培养肠道真菌” （CGF）目录，其中包括从健康个体粪便中提取的760个真菌基因组。涵盖了48个科和206个物种，其中69种是之前未被识别的真菌物种。该研究还探索了这些CGF物种的功能和代谢特性，并利用该目录分析了来自中国和非中国人群的逾1.1万份粪便宏基因组，以构建肠道微生态的系统发育图谱。

此外，该研究还识别出肠道微生态中与常见疾病相关的显著变化，并通过动物实验验证了真菌标志物与炎症性肠病（IBD）之间的关联。这些资源和发现极大地丰富了我们对人类肠道微生态的生物学多样性和疾病相关性的理解。

近期的研究已经证实，一系列胃肠道和系统性疾病（包括炎症性肠病、结直肠癌、2型糖尿病和肝病）都会导致肠道微生物群发生改变。这些研究经常表明，患有疾病状态的个体通常拥有失调的肠道微生物群，其特征是真菌多样性降低和某些机会性病原体（例如念珠菌属和马拉色菌属等）的扩张。

尽管有了这些进展，我们对肠道微生物群在疾病发生过程中的具体作用的理解仍然有限。参考数据库的不足导致在高通量测序数据集中对肠道真菌物种的不准确量化。此外，不同研究中使用的实验和分析方法的多样性阻碍了在不同疾病状态下真菌标志物的比较。因此，对与各种疾病相关的肠道微生物群进行全面调查需要采用统一的参考和分析方法，以阐明与疾病相关的微生物群变化的普遍模式。

在这项研究中，研究团队提出了一个可培养肠道真菌（CGF）目录，该目录包括从健康志愿者粪便中获得的760个真菌基因组，该目录涵盖了48 个科和 206个物种，其中69种是现有数据库中没有基因组信息的先前未被识别的真菌物种。 CGF目录在肠道真菌物种和蛋白质家族的基因组资源方面分别增加了4倍和2倍以上。

研究团队对CGF基因组的核心功能进行了表征，并量化了不同CGF物种在体外生产初级代谢物的量。此外，研究团队使用CGF目录与公开可用的人类相关真菌（PHF）基因资源相结合，对来自中国人群的6000多个粪便宏基因组（涵盖28种疾病或不健康状态）和来自非中国人群的5000多个粪便宏基因组进行了肠道真菌组的分析。从而能够详细地探索与各种疾病相关的肠道微生态的多样性和结构特征。

研究团队还从中鉴定出了疾病相关的肠道真菌特征，并通过动物实验进一步阐明了其与炎症性肠病（IBD）之间的关联。