低氧血症
肺部疾病或气道阻塞的情况下可能会发生低氧血症或低血氧饱和度症状，这会导致血液肺部循环后在没有完全复氧的情况下进入体内。在住院患者中，严重的偶发性低氧血症可能是由气管插管堵塞（例如分泌物）、进行性肺损伤和许多其他原因引起的。此类发作可通过气道清除、肺部补充、增加通气支持以及在需要时吸入一氧化氮或体外膜肺氧合来解决。然而，当这些操作无效时会导致心肌收缩性衰竭，导致无脉电活动甚至心搏停止；这在临床上表现为心脏骤停。值得注意的是，15-40%的院内心脏骤停（IHCA）是由呼吸功能不全引起的。这些患者表现出缺氧损伤和缺血性损伤（即心脏活动和血流停止）的复合，导致大脑、肾脏和其他器官严重缺血性损伤。IHCA后出院的存活率约为20%，约三分之一的患者患有严重的神经损伤。众所周知，通过在IHCA期间优化氧气输送的操作（例如高质量心肺复苏（CPR））、在CPR期间实现自发循环（ROSC）的早期恢复和体外膜肺氧合的快速插管，提高了IHCA后的存活率。然而，逆转难治性低氧血症仍然是一个尚未解决的挑战。
通过可注射气体载体静脉注射氧气（IVO2）为以上挑战提供了一种补充机制，可以快速提高血氧饱和度。IVO2不同于由全氟化碳或血红蛋白类似物制成的血液替代品，后者在功能性肺单位的环境中被优化为循环气体载体，而不是向血液供氧。而输注含氧血液本身对低氧血症来说是一种不切实际的治疗方法，因为血液中气体含量相对较低，需要给药的量会迅速淹没循环系统，导致肺损伤和心力衰竭。因此，人们一直在寻找替代材料来开发提高流体中携氧能力的气体载体。
系统注射含氧微泡
在这项研究中，哈佛医学院Yifeng Peng和John N. Kheir等人介绍了一种可作为高容量氧气载体的聚合物微泡（PMBs）（每升泡沫约350-500毫升氧气），其在储存中稳定，但在静脉注射后可迅速溶解，恢复为可溶性和可排泄的分子成分。在因急性和暂时性（12分钟）上呼吸道阻塞导致严重低氧血症的猪中，微泡介导的氧气输送可维持临界氧合、降低心脏骤停负担、提高存活率，并显著改善存活动物的神经和肾功能。该研究结果强调了维持关键氧合阈值的重要性，以及注射氧气作为急性和暂时性低氧血症危机的可行疗法的前景。相关工作以“Systemically injected oxygen within rapidly dissolving microbubbles improves the outcomes of severe hypoxaemia in swine”为题发表在Nature Biomedical Engineering。
【文章要点】
一、气体载体设计
虽然有研究已经描述了用磷脂或聚合物外壳包裹的微泡（MB）在动物模型中输送氧气以急性逆转低氧血症。然而，将IVO2从生物材料研究转化为临床可行的治疗方法面临许多障碍。这主要是因为在紧急情况下静脉注射少量气体需要解决微血管阻塞、材料相关毒性和产品存活率的问题。因此，尚不清楚在严重低氧血症中给予IVO2是否具有“临床”益处。在这项工作中，作者寻求一种合理的方法来设计聚合物微泡（PMBs）作为翻译IVO2的气体载体。为此，作者认为有几个因素对药学上可接受的气体载体的总体设计至关重要。首先，载体在与血液接触时必须迅速释放氧气。其次，注射的任何颗粒物在给药后必须迅速溶解，以避免血管阻塞。第三，必须尽量减少载液，以避免液体过载。第四，载体材料必须具有低毒性，并被有效清除，以尽量减少长期副作用。脂质包被的含氧微泡（LOMs）虽然可以在氧气沉降物存在下气体溶解后分解成胶束，然而脂质壳通过表面重组和气体交换抑制了气泡的完全溶解，注入的LOMs在循环中持续存在，即使在健康动物的低剂量下也会通过气体栓塞引起阻塞。为了增强气体溶解，作者所在团队最近创建了pH响应MB，其在储存中稳定，但在生理pH的触发下迅速溶解在血液中（Angew. Chem. Int. Ed. 57, 1271–1276 (2018)）。作者介绍，这是通过界面纳米沉淀（IFNP）的方法实现的，由此可形成由pH响应聚合物制成的围绕气体芯的固体壳。研究也发现，与LOMs和其他微载体相比，IFNP-MB显著降低了血管阻塞的急性风险。不幸的是，IFNP需要使用疏水性聚合物，这些聚合物必须是不溶于水的，以便在它们预先溶解在有机共溶剂中后，能够在水溶液中进行纳米沉淀。因此，在IFNP MB在血液中溶解后，外壳成分以大纳米粒子和不溶性聚集体（>100 nm）的形式存在，随后可能由于不利的疏水相互作用和器官沉积而导致严重的材料毒性和组织损伤。因此，作者假设，使用低分子量（MW）和在生理pH下恢复为可溶性分子成分的亲水性聚合物制造MB壳，可以通过减少非特异性生物相互作用和促进清除来最大限度地减少材料毒性。为此，该研究开发了一种广泛适用的pH诱导界面交联方法，在不使用有机共溶剂的情况下，在水溶液中使用低分子量和水溶性聚合物来创建稳定、pH响应的PMB。在血液pH值下，PMB外壳恢复到其分子可溶性成分（图1）。为了证明这种方法，作者首先选择了一种低分子量的葡聚糖（6 kDa）作为起始材料，并优化了其乙酰基和羧基部分（LmD）的化学修饰，以产生一种pH响应的两亲性物质，该物质在生理pH下可溶，但在酸性环境中不溶。为了制备PMB，作者将LmD聚合物溶解在pH值调节的葡萄糖溶液（pH 6.5）中，并在空气-水（a/w）界面上均质化，同时用稀盐酸缓慢酸化混合物（目标pH约3.5）。均质化产生了气泡模板，由于其两亲性，促进了LmD在a/w界面上的吸附，最终通过羧酸诱导的质子化进行交联。这一过程导致在气体核心周围形成了一个薄壳（<50 nm）MB。总的来说，这一界面交联是由分子间氢键和其他范德华相互作用驱动的。
图1 LmD PMB气体载体的设计
二、性能研究
PMB的薄壳具有高度的透气性，通过用氧气被动净化顶部空间，使充气PMB（aPMB）很容易转化为充氧PMB（oPMB）。oPMB可以在室温下储存在密闭容器中，并可稳定数月（图2）。测量发现，所述泡沫的气体浓度可达到35-50ml O2 dl-1泡沫，而作为对比，提供100ml氧气需要同时给予100-185ml额外的液体。与之前的可注射气体载体（例如LOM）不同，即使在没有扩散梯度的情况下，PMB的pH触发机制也会积极增强其溶解和气体有效载荷的输送，从而即使在高剂量或低血流量条件下给药，也能最大限度地降低血管阻塞的风险。溶解后，PMB壳迅速恢复为低分子量的可溶性成分，这一策略减少了不利的非特异性疏水相互作用，大大消除纳米毒性。
图2 LmD PMBs快速溶解机制避免了血管阻塞和血流动力学不稳定
三、治疗研究
研究还发现，在严重低氧血症性心脏骤停的现实动物模型中，通过PMBs注射氧气可以显著提高存活率和神经系统结果。这些发现说明了在急性、严重低氧血症事件中保持关键氧合阈值的治疗重要性，突显了IVO2作为这种情况下可行疗法的独特潜力（图3）。
图3 在猪严重低氧性呼吸衰竭模型中，通过LmD PMBs进行IVO2可提高生存率
【结论与展望】
最后，作者指出，在未来的工作中，PMBs的分子优化有望进一步加速注射后壳成分的代谢。上述方法的一个重要特征是，可以调整聚合物成分的分子结构（例如，通过降低分子量、增强亲水性或引入酶降解性），以进一步提高药物安全性并最大限度地减少潜在的长期不良反应。此外，PMB可以通过静脉内和其他途径（例如，肠内）输送各种医疗气体，例如用于癌症治疗的氧气输送神经保护剂输送（例如，氢气）或超声和MRI造影气体（例如，超极化氙气）的输送。
https://www.nature.com/articles/s41551-024-01266-8
来源：BioMed科技
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