华人学者发现人类与小鼠PD-1的巨大差异：源起恐龙大灭绝事件|pd|免疫|受体|基序|恐龙大灭绝事件|特异性|细胞

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

PD-1（程序性细胞死亡蛋白1）自 20 世纪 90 年代被发现以来，一直是癌症研究和治疗的主要靶点，默沙东开发的抗 PD-1 单抗帕博利珠单抗（K药）更是蝉联药王宝座，2024年销售额直奔 300 亿美元。PD-1 分子是一种免疫检查点受体，通常位于免疫系统细胞的表面，它的作用是一种“关闭”开关，阻止免疫细胞攻击其他细胞。

在实验室小鼠身上进行的研究为免疫功能的分子和细胞机制提供了宝贵见解。小鼠模型在转化研究中发挥了关键作用，包括为癌症免疫疗法确定免疫检查点抑制剂。然而，小鼠和人类在免疫细胞类型的相对丰度、基因表达模式以及特定基因功能方面存在显著差异。这些差异或许可以解释为何在小鼠身上进行的免疫检查点抑制剂研究尚未为免疫疗法在人类患者身上存在的局限性和不良反应提供实质性见解。

因此，我们需要在分子层面上深入理解小鼠和人类免疫系统的保守性和差异性，才能更好地将小鼠模型的研究成果应用于人类。

2025年1月3日，加州大学圣地亚哥分校惠恩夫团队及中国科学院动物研究所邹征廷团队合作，在 Science 子刊Science Immunology上发表了题为：Functional differences between rodent and human PD-1 linked to evolutionary divergence 的研究论文。

该研究揭示了人类的 PD-1 与小鼠的 PD-1 存在巨大的功能差异——人类的 PD-1 比小鼠的 PD-1 抑制作用更强，这是由于其与配体（PD-L1、PD-L2）的相互作用更强，并且能更有效地招募SHP2（蛋白酪氨酸磷酸酶2），这种差异始于约 6600 万年前的白垩纪-古近纪大灭绝事件，此后啮齿类动物和灵长类动物的祖先的 PD-1 开始了趋异进化。

总的来说，该研究发现了 PD-1 通路的物种特异性特征，这对 PD-1 的进化以及在小鼠模型和人类患者中抗 PD-1/PD-L1 的不同反应具有重要意义。

PD-1的发现，彻底改变了肿瘤学领域，研究人员开发了单克隆抗体来阻断 PD-1，从而释放人体的免疫系统来对抗癌症。然而，基于 PD-1 的免疫检查点疗法仅对一小部分癌症患者有效，这凸显了更深入理解 PD-1 作用机制的必要性。

表达免疫检查点受体PD-1的T细胞（绿色）与表达配体PD-L1的抗原呈递细胞（红色）相互作用

目前，我们对 PD-1 功能的大部分了解都来自在实验室小鼠中进行的研究，其依据是假定啮齿类动物和人类的生物学机制是相似的。然而，来自加州大学圣地亚哥分校和中国科学院动物研究所的最新研究发现，这种假定可能是有缺陷的。

研究团队对 PD-1 进行了一项全面评估，该评估包含新颖的生化分析、动物模型以及追溯 PD-1 至数百万年前的新进化路线图，评估结果显示——小鼠体内的 PD-1 明显弱于人体内的 PD-1，人类的 PD-1 与配体（PD-L1、PD-L2）的结合能力远远强过小鼠的 PD-1。

该研究还揭示了几个以前未知的 PD-1 特征——包括人类在内的大多数哺乳动物中存在的一个由三个氨基酸组成的SHP2 结合稳定化基序（PEQ，脯氨酸-谷氨酸-谷氨酰胺），在小鼠的 PD-1 中是缺失的。

论文共同通讯作者、加州大学圣地亚哥分校的惠恩夫副教授表示，这项研究揭示了 PD-1 意想不到的物种特异性特征，这将有助于开发更好的 PD-1 临床前模型。我们发现了一种存在于大多数哺乳动物（包括人类）中的 PD-1 的一个基序，但令人惊讶的是，该基序在啮齿类动物中是缺失的，这使得啮齿类动物的 PD-1 特别弱。

虽然小鼠和人类的许多蛋白质序列相似，但免疫系统中的受体往往表现出更大的差异。这项研究表明，这些序列差异可以导致不同物种的免疫检查点受体的功能变异。

接下来，研究团队在小鼠中使用人类 PD-1 替代小鼠 PD-1，以揭示 PD-1 人源化的影响，结果显示，PD-1 人源化破坏了小鼠 CD8+ T细胞的抗肿瘤能力。

为了进一步追踪 PD-1 在人类和啮齿类动物之间的差异，惠恩夫团队与中国科学院动物研究所邹征廷团队展开合作，他们发现，灵长类动物和啮齿类动物的祖先曾拥有与人类相似的 PD-1 序列，但在大约 6600 万年前的白垩纪-古近纪大灭绝事件后（恐龙在此期间灭绝），啮齿类动物的祖先的 PD-1 丢失了 SHP2 结合稳定化基序，导致了 PD-1 活性的大幅降低，而灵长类动物的则 PD-1 始终保持着其分子特性和活性，从而导致了如今啮齿类动物和人类的 PD-1 的差异。

该研究还发现，在所有脊椎动物中，啮齿类动物的 PD-1 是最弱的。这种减弱可能归因于其特殊的生态适应，以逃避鼠类特异性病原体的影响。

惠恩夫教授表示，啮齿动物的祖先在白垩纪-古近纪大灭绝事件中幸存下来，但由于适应新的环境挑战，它们的免疫受体活性或景观可能发生了改变。

这些发现提示我们，随着科学的进步，我们需要对用于开发疗法和药物的模型系统有严格的了解。这项新发现将促使我们重新思考如何将药物用于人类，我们可能需要更好的动物模型系统。研究团队表示，后续研究将评估 PD-1 在不同类型肿瘤的人源化背景下对 T 细胞抗肿瘤活性的影响。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.ads6295