例例声辉｜蒲兴祥教授、熊益教授：曲拉西利用于伴有骨髓转移的广泛期SCLC患者骨髓保护的治疗经验分享|免疫性疾病|放疗|曲拉西|治疗|熊益|肺癌|肿瘤|蒲兴祥|骨髓保护|骨髓转移

前言

小细胞肺癌（SCLC）恶性程度高，具有早期播散的倾向，约2/3的SCLC患者在初次就诊时已经是广泛期，存在脑、肝、肾上腺、骨及骨髓等远处转移。目前，化疗联合免疫是广泛期SCLC治疗的标准，但化疗引起的骨髓抑制（CIM）可增加内脏出血、感染、休克等风险，使患者常因不能耐受而中止治疗或延期治疗，导致整体治疗疗效受到影响1。此外，肿瘤的骨髓转移可导致患者的造血功能下降，严重影响患者对化疗的耐受性，进而导致SCLC患者的生存期缩短。本期“例例声辉”栏目邀请湖南省肿瘤医院熊益教授分享一例曲拉西利应用于伴有骨髓转移的广泛期SCLC患者的临床病例，并邀请湖南省肿瘤医院蒲兴祥教授进行精彩点评，为该类患者的临床治疗提供借鉴。

病例分享

基本信息：男性，64岁。

主诉：2023年6月21日因“咳嗽、乏力伴关节疼痛2周”就诊。

个人史/既往史：吸烟史40年，40-60支/天。无高血压病、糖尿病、冠心病。

体格检查：左侧锁骨上扪及多个肿大淋巴结，部分融合，大者约2*1cm，余浅表淋巴结未扪及肿大。胸骨无压痛，双侧呼吸运动对称自如，叩诊清音，左肺呼吸音减低，余肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。PS 2分；疼痛评分（NRS）2分。

影像学检查：

➢ 患者至我院就诊前已于2023年6月14日在外院完善影像学检查，全胸腹CT平扫+增强：左上肺纵隔旁肿块，包绕左上叶支气管及左上肺动脉，考虑中央型肺癌，并左锁骨上、纵隔、双肺门多发淋巴结转移可能性大，肝内多发强化灶考虑转移瘤。

图1.基线影像学检查

➢ 骨扫描：未见明显骨放射性异常浓聚征象。

➢ 脑MR：脑干软化灶、脑白质疏松。

病理学检查：

➢ （2L、4L及7组淋巴结穿刺标本)小细胞癌，免疫组化提示肺来源。

➢ 免疫组化结果：CD56(+)，Ki67(80%+)，CgA(+)，TTF-1(+)，Syn(+)，P40(-)，NapsinA(-)，CK5/6(-)，CK-Pan(+)，LCA(-)，INSM1(+)。

实验室检查：白细胞6.37*109/L，中性粒细胞4.30*109/L，血红蛋白83.00 g/L ↓；血小板27*109/L ↓。

临床诊断：1.原发性支气管肺癌（左肺小细胞癌，广泛期），左锁骨上、纵隔、双肺门淋巴结转移，肝转移；2.血小板减少查因：肿瘤骨髓转移？血液系统疾病？3.低钠血症：小细胞肺癌所致抗利尿激素分泌失调综合征？4.肝功能损伤查因：药物性肝损伤？肝转移继发肝损伤？5.中度贫血。

治疗经过：

➢ 对症治疗：输注血小板、TPO+海曲泊帕升血小板；补钠、护肝；骨髓穿刺。2023年6月23日，患者突发出现黑便，急查大便隐血试验阳性，急查血常规血红蛋白降至47 g/L，提示消化道出血；予以禁食、护胃、止血、抑制消化液分泌、输注红细胞、血小板等处理。经对症治疗，患者黑便消失，6月27日复查血红蛋白82 g/L，血小板55*109/L，较前有所恢复，期间完善骨髓穿刺，骨髓穿刺细胞学见散在成簇分布的细胞团，考虑为肿瘤细胞骨髓转移，结合临床表现，考虑患者血小板减少为骨髓转移所致。

➢ 一线治疗：

患者诊断明确，与患者及家属充分沟通知情后，决定进行化疗。于2023年6月28日-6月30日、7月20日-7月22日、8月14日-8月16日、9月6日-9月8日予依托泊苷联合卡铂（EC）方案+阿替利珠单抗方案4周期，化疗前均予以曲拉西利400mg d1-3预防骨髓抑制。一线化免联合治疗4周期之后，于2023年9月26日-2024年1月31日行阿替利珠单抗单药维持6周期，期间2023年12月18日-12月29日行胸部放疗，靶区放疗总量/次数:PTV 30Gy/10f。
疗效评估：CT复查示原发灶逐渐变小。最佳疗效达部分缓解（PR），无进展生存期（PFS）达7个月。

图2.一线治疗疗效评估

3. 治疗期间实验室指标变化：

图3.一线治疗期间白细胞、血红蛋白、中性粒细胞绝对值、血小板变化趋势

图4.一线治疗期间肿瘤标志物（神经元特异性烯醇化酶）变化趋势

➢ 二线治疗

2024年2月25日肝脏MRI示肝脏多发转移瘤较前增大、增多；疗效评价疾病进展（PD）。2024年2月5月行伊利替康联合顺铂（IP）和阿替利珠单抗4周期治疗，之后予伊立替康+阿替利珠单抗治疗4周期，期间于2024年6月行肝转移瘤SBRT放疗（PTV 3600cGY/3f），2024年7月行全脑IMRT放疗（95%PTV 3000cGY/10f）

疗效评价PR，肝脏转移灶得以控制，至今仍在二线治疗中。

病例小结

- 熊益教授-

副主任医师，呼吸内科学硕士，肿瘤学临床博士在读
毕业于中南大学湘雅医学院
湖南省健康服务业协会肿瘤多学科诊疗专业委员会委
湖南省医学会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员
毕业后一直从事肿瘤内科工作，熟练掌握肺癌、消化道肿瘤、恶性黑色素瘤最新研究进展，擅长肺癌等规范化诊疗、内科靶向及免疫治疗，以及CT引导下肺部肿瘤穿刺活检、支气管镜及胸腔镜等专业技术，具有丰富的药物临床试验工作经验，主持及参与多项省级课题，以第一作者在JAMA NETWORK OPEN等期刊发表多篇SCI论文。获省科技奖二等奖两项。

熊益教授:

该病例为64岁男性，被诊断为原发性支气管肺癌（左肺小细胞癌，广泛期），左锁骨上、纵隔、双肺门淋巴结转移、肝转移，骨髓转移。因该例患者合并骨髓转移，治疗前已发生血小板减少、贫血，存在导致中性粒细胞减少性发热（FN）等发生风险的患者因素，且EC方案为FN高危方案，故建议使用曲拉西利一级预防，进行骨髓保护。一线治疗予以EC联合阿替利珠单抗4周期，同时曲拉西利预防骨髓抑制，阿替利珠单抗单药维持6周期，期间行胸部放疗。在曲拉西利骨髓保护下，化疗相关骨髓抑制发生情况明显缓解：化疗相关白细胞减少II级、化疗相关中性粒细胞减少II级，血小板减少由治疗前III级恢复至正常，贫血由治疗前II级恢复至I级。患者顺利完成一线治疗，最佳疗效PR，PFS达7个月。其后病情进展，予二线治疗IP联合阿替利珠单抗治疗至今。该病例提示，对于广泛期SCLC合并骨髓转移患者，曲拉西利有效预防了III级以上骨髓抑制，确保了化疗强度，保证了患者一线治疗的疗效。

病例点评

- 蒲兴祥教授 -

主任医师，肿瘤学博士，硕士生导师
湖南省肿瘤医院肺胃肠内科副主任（主持工作）
湖南省肿瘤医院质控办副主任
美国MD安德森癌症中心访问学者
湖南省肺癌临床医学研究中心副主任
长沙市肺癌新药研发技术创新中心主任
肿瘤药学杂志编委，湖南省科技进步二等奖
学术兼职：
中国抗癌协会整体评估专委会委员、黑色素瘤专委会委员
中国肿瘤临床学会（CSCO）青年专家委员会常委
CSCO黑色素瘤专委会委员、罕见肿瘤专委会委员、患教专委会委员
中国南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）青年委会常委、肺癌专委会常委
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤（CMUP)专家委员会委员
湖南省健康服务业协会肿瘤多学科诊疗专委会主任委员
湖南省抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国呼吸肿瘤协作组湖南分会副主任委员
湖南省医师协会肿瘤医师分会青年委员会副会长
湖南省抗癌协会黑色素瘤专业委员会副主任委员
湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会副主任委员
湖南省老年医学学会肿瘤研究与转化分会副主任委员
湖南省健康服务业协会肿瘤防治分会副理事长兼秘书长
湖南省健康管理学会肺癌早期防治管理专委会副主任委员
湖南省健康管理学会肿瘤免疫与靶向治疗管理专委会副主任委员

蒲兴祥教授：

SCLC生长迅速，约10%-30%的广泛期SCLC患者存在骨髓转移2-4。目前，SCLC骨髓转移主要依靠骨髓抽吸和骨髓活检诊断。然而，由于骨髓抽吸和/或骨髓活检是有创性操作，部分患者出于各种原因拒绝接受，故SCLC骨髓转移的发生率被大大低估。此外，由于骨髓转移干扰患者的造血功能，降低患者对化疗的耐受性，影响患者预后，临床治疗难度极大。更进一步的是，化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时也会抑制骨髓造血干细胞，从而引发CIM。据一项纳入了301例接受过化疗的实体瘤患者真实世界调查显示，64％的受试者因骨髓抑制而化疗延迟、剂量减少、调整化疗方案甚至中止化疗，最终严重影响患者疗效5。这对伴有骨髓转移的SCLC患者的临床治疗无疑是雪上加霜。

从既往的CIM发生后的支持治疗改为对骨髓进行前置性保护或可带来更好的疗效。三项随机、双盲II期临床研究的汇总分析及TRACES研究均表明，细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂曲拉西利具有多谱系骨髓保护的作用，通过诱导造血干/祖细胞（HSPCs）暂时停滞在G1期，保护其免受化疗损伤，从而降低CIM发生率6-7。目前，曲拉西利已被NCCN、CSCO等多个国内外权威指南推荐用于化疗前给药以降低CIM发生率8-10。

近年来，免疫联合化疗重新定义了ES-SCLC的一线标准治疗，根据《CSCO小细胞肺癌诊疗指南（2024年版）》推荐，免疫联合化疗是ES-SCLC一线治疗的IA级优选方案。经综合评估，给予该例ES-SCLC患者阿替利珠单抗+EC方案一线治疗8。然而患者因肿瘤骨髓转移导致造血功能下降，已发生血小板减少和出血，虽经对症治疗后好转，但该化疗方案和患者状况均为发生CIM的高危因素。结合相关指南推荐，给予曲拉西利进行CIM预防。治疗期间，患者CIM严重程度显著降低，化疗相关白细胞减少II级、化疗相关中性粒细胞减少II级，血小板减少由治疗前III级恢复至正常，贫血由治疗前II级恢复至I级，表明曲拉西利的骨髓保护作用显著。此外，使用曲拉西利进行骨髓保护显著提高了患者对化疗的耐受性，使患者有机会能够足剂量足疗程进行抗肿瘤治疗，使一线治疗疗效达PR，PFS达7个月。值得一提的是，曲拉西利已被成功纳入2025年新版医保目录，大大提高了药物的可及性，将惠及更多CIM患者。

另外，这例患者带给我们的启示是，对于每一例肺癌患者，即便是晚期，我们都要做到“不抛弃、不放弃”，创造抗肿瘤治疗条件，减轻患者痛苦，提高生活质量，延长患者生存。

参考文献：（向上滑动阅览）

1.王茂泽,陈山,陈亚红,等. 老年肺癌化疗患者骨髓抑制发生及影响因素[J]. 中国老年学杂志,2021,41(10):2209-2212.

2.Franciosi V, Bisagni G, Ceci G, et al. Tumori. 1989;75(6):576-579.

3.Campling B, Quirt I, et al. Ann Intern Med. 1986;105(4):508-512.

4.Tritz DB, Doll DC, Ringenberg QS, et al. Cancer. 1989;63(4):763-766.

5.Epstein RS, Aapro MS, Basu Roy UK, et al. Adv Ther. 2020;37(8):3606-3618.

6.Weiss J, Goldschmidt J, Andric Z, et al. Clin Lung Cancer. 2021;22(5):449-460.

7.Cheng Y, Wu L, Huang D, et al. Lung Cancer. 2024;188:107455.

8.2024版中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌指南.

9.2024 NCCN小细胞肺癌临床实践指南.

10.中华医学会肿瘤学分会,中华医学会杂志社.中华医学会肺癌临床诊疗指南(2023版)[J].中华医学杂志.2023.