郑华教授：“非转小”后的治疗策略与方案选择 | 直播回顾|小细胞|欧洲肿瘤内科学会|治疗|肺癌|肺腺癌|郑华(洪武进士)

整理者：雨过天晴

审核人：鹰版

非小细胞肺癌(NSCLC)与小细胞肺癌(SCLC)两种病理类型在生物学行为、治疗方法和预后方面存在显著差异。然而，在某些特殊情况下，非小细胞肺癌也会“变身”为小细胞肺癌，甚至出现两种类型并存的复杂局面，为此类患者的后续治疗带来巨大挑战。

为了帮助患者更好地理解并应对“非小细胞肺癌转化小细胞肺癌”这一临床难题，12月11日，首都医科大学附属北京胸科医院郑华教授针对“非转小”的产生机制、识别与检测、治疗方案与最新进展等内容进行了系统科普。小编特整理出此次直播的全程精华内容，供读者参考。

科普讲解

在肺癌的诊疗领域，非小细胞肺癌（NSCLC）与小细胞肺癌（SCLC）是两种具有显著差异的亚型，其中NSCLC约占肺癌总数的85%，SCLC约占15%。NSCLC又包含鳞癌、腺癌等类型，部分腺癌患者会携带EGFR、ALK、ROS1等阳性突变，这些突变成为靶向治疗的重要靶点。然而，在临床实践中，一种特殊的现象逐渐引起关注 ——部分NSCLC在接受靶向治疗后，可能会向SCLC转化，这一现象不仅给治疗带来了新的挑战，也成为肿瘤耐药研究的重要方向。

NSCLC向SCLC转化的现象与争议

2006年，医学领域首次报道了NSCLC向SCLC转化的病例：一名45岁不吸烟的女性患者，初次诊断为EGFR 19DEL突变的腺癌，接受厄洛替尼治疗18个月后疾病进展（PD），再次肺穿刺病理提示为SCLC，且仍携带EGFR 19DEL突变，后续尸检发现多器官存在转化的SCLC病灶，无腺癌病理残留。自此之后，类似病例陆续被报道，SCLC转化也被确定为EGFR-TKI治疗后的一种新耐药方式。关于这一转化现象的机制，目前存在两大核心假说，且均伴随着相关争议。

克隆选择假说（肿瘤异质性）

该假说认为，在EGFR-TKI治疗前，肿瘤组织中就同时存在NSCLC和SCLC两种细胞成分，只是病理组织学活检仅检测到了NSCLC成分。在EGFR-TKI对NSCLC细胞进行杀伤治疗的过程中，原本处于弱势的SCLC成分逐渐增殖并占据主导地位，从而表现出SCLC的临床特征。支持这一假说的研究显示，同时含有NSCLC和SCLC细胞成分的异质性肿瘤，在穿刺活检标本中占1%-3.2%，在手术切除标本中占9%-26%。

但反对者提出了两点关键质疑：一是SCLC具有进展迅速、临床症状明显的生物学特性，如果肿瘤早期就含有SCLC成分，患者对EGFR-TKI治疗的有效时长不会如此之久；二是转化后的SCLC仍携带与初始NSCLC一致的EGFR突变，这一特征难以用肿瘤异质性中原本存在的SCLC成分来解释。

谱系可塑性假说（克隆进化）

这一假说主张，肿瘤干细胞在增殖分化的某个阶段先定向分化为NSCLC细胞，而在NSCLC细胞增殖发展过程中，受到EGFR-TKI等外界压力刺激，发生谱系转化，成为SCLC细胞。有研究证实，携带EGFR敏感突变肿瘤细胞的起源细胞具有分化为神经内分泌肿瘤细胞（如SCLC细胞）的潜能，说明NSCLC与SCLC可能来源于共同的肿瘤干细胞，存在“共同起源”。此外，NSCLC向SCLC的转化并非仅由EGFR-TKI诱导，也可能独立于EGFR抑制发生。

不过，原发/新发SCLC（de novo SCLC）的存在，对这一假说构成了挑战，因为无法用谱系可塑性完全解释此类原生SCLC的起源。

随着临床观察时间的延长，通过对EGFR-TKI耐药后靶向治疗患者的反复穿刺检测发现，部分患者会出现小细胞肺癌转化的情况，且该比例需引起重视。据文献报道，一代靶向药物如吉非替尼、厄洛替尼耐药后，患者小细胞肺癌转化比例为14%。在三代靶向药物临床应用过程中，不同用药场景下的转化比例存在差异：一代药物耐药后序贯使用三代药物时，小细胞肺癌转化比例为4%-15%；一线直接使用奥希替尼（三代靶向药）时，转化比例为15%。

近期发表的一篇论文显示，奥希替尼治疗后的小细胞肺癌转化比例因用药线数和人群不同而有所差异：一线使用奥希替尼时，转化比例为2%-15%；二线使用奥希替尼时，转化比例同样为2%-15%。综合来看，EGFR-TKI耐药后患者小细胞肺癌转化的整体比例并不低，需临床高度关注。

引自：Lancet Reg Health West Pac. 2024 Dec 11;53:101260.

NSCLC向SCLC转化的分子机制

深入探究NSCLC向SCLC转化的分子机制，对于预测转化风险、开发针对性治疗策略具有重要意义。已有多项研究从基因组、转录组等层面揭示了这一过程的关键机制。

一项对21名EGFR突变的晚期肺腺癌患者进行全基因组测序发现，肺腺癌和转化后的SCLC共享共同的克隆起源，并经历分支演化轨迹。在首次EGFR-TKI治疗前，SCLC祖先的克隆分歧已经发生，且在早期肺腺癌阶段就观察到RB1和TP53的完全失活。数据显示，小细胞转化组RB1和TP53的失活率（82%）明显高于非转化组（3%），这表明评估EGFR-TKI治疗的腺癌患者中RB1和TP53的状态，对于预测小细胞转化具有重要价值。

引自：J Clin Oncol.2017 Sep 10;35(26):3065-3074.

另一项针对4112例肺癌患者的NGS检测研究发现，21%的患者为EGFR突变型肺癌，其中5%同时患有EGFR/RB1/TP53突变。在这些三突变患者中，39人中有7人发生SCLC转化（18%），其余4例为原发性混合SCLC。值得注意的是，在伴有RB1改变但TP53为野生型的EGFR突变型肺癌患者中，均未出现小细胞转化或 PTEN 缺失，这进一步证实了TP53/RB1双突变在转化过程中的关键作用。从突变类型来看，19del突变患者的转化风险高于L858R突变患者，从初始EGFR-TKI治疗开始到转化的中位时间为1.1年。

一项通过转录组分析和多重免疫荧光的研究发现，转化前的肺腺癌组织(LUAD-BT)已表现出潜在的转化特征，而转化后的SCLC组织(SCLC-AT)的转录组特征介于LUAD-BT和原发性SCLC(SCLC-P)之间，这表明SCLC转化是一个渐进的过程。研究共鉴定出137个差异表达基因，其中49个上调、88个下调。表观遗传调控因子（如 HDAC10、HDAC1和DNMT3A）在转化过程中发挥重要作用，提示SCLC转化可能由肿瘤细胞内的表观遗传改变驱动，而非肿瘤微环境的变化。在分子亚型方面，SCLC-AT中YAP1亚型占主导地位，而SCLC-P中ASCL1亚型占主导。这两种亚型的治疗反应存在显著差异：YAP1亚型对传统化疗反应较差，但可能为免疫热肿瘤，具有较高的T 细胞浸润和免疫治疗反应潜力；ASCL1亚型对传统化疗(如铂类联合依托泊苷)较为敏感，但易快速耐药。

一项广东团队的研究纳入了1436例EGFR突变的NSCLC患者，其中63例发生了转化型SCLC。基于RB1基因状态，转化型SCLC患者被分为EGFR突变/RB1野生型亚组和EGFR/RB1突变亚组（n=34）。单细胞RNA测序结果显示，EGFR突变/RB1野生型样本主要表现为ASCL1亚型，与Notch和HIF-1信号通路相关；EGFR/RB1突变样本表现为NEUROD1亚型，与氧化磷酸化和细胞周期通路相关。且ASCL1和NEUROD1均属于免疫冷亚型，这为后续治疗方案的选择提供了参考。

此外，CDC7(细胞分裂周期蛋白7)作为关键的细胞周期调节蛋白，在EGFR-TKIs治疗后肺腺癌向神经内分泌癌(NEC)的转化过程中表达上调。研究发现，高CDC7表达与神经内分泌转化的发生相关，且与预后不良相关。CDC7抑制剂能够诱导MYC蛋白的蛋白酶体介导的降解，从而抑制神经内分泌转化，在体外实验中对NE转化的肺腺癌细胞具有显著的抑制效果。这一发现为开发针对性的靶向治疗药物提供了新的靶点。

转化SCLC后的诊断

准确诊断NSCLC向SCLC转化是后续治疗的前提，诊断过程需结合病理形态学、免疫组化、基因检测和肿瘤标志物等多方面证据：

病理活检：需对进展后的肿瘤组织再次进行活检，通过病理形态学观察确认是否呈现SCLC的典型特征；

免疫组化：突触素(Syn)、嗜铬蛋白A(CgA)、神经细胞粘附分子(NCAM)等神经内分泌标志物阳性是重要的诊断依据；

基因检测：转化后的SCLC通常仍保留原来的 EGFR活化突变，同时合并RB1、TP53突变，这是与原发性SCLC的重要区别之一；

肿瘤标志物：血清NSE、Pro-GRP水平升高可作为辅助诊断指标。

转化SCLC后的临床特点

综合多项临床研究数据，转化后SCLC的临床特点主要包括：

人群特征：多见于女性、不吸烟患者，初始诊断时以IV期肺腺癌为主，EGFR突变类型中19号外显子缺失占比最高（约75%），其次为L858R(约22%)和G719X(约3%)；

转化时间：从初始诊断到SCLC转化的中位时间存在差异，不同研究报道的结果在1.1年至35.9个月之间，多数集中在17-20个月左右；

突变保留：多数患者转化后仍保持EGFR突变，但之前存在的T790M突变往往会丢失，如一项研究中18名之前T790M阳性的患者，转化后仅1名保留该突变；

预后情况：转化后患者的预后相对较差，自 SCLC 转化以来的中位总生存期(OS)通常在8.5-10.9个月左右，但接受第三代TKI治疗后转化的患者预后优于第一代/第二代治疗后转化的患者(49.4个月vs.20.0个月，自诊断肺癌开始计算)。

转化SCLC后的治疗策略

针对转化SCLC的治疗，目前已形成多种治疗方案，临床需根据患者的具体情况选择合适的治疗策略：

化疗方案：铂类药物联合依托泊苷是转化后SCLC的经典治疗方案，客观缓解率(ORR)约为45%，中位无进展生存期(mPFS)为3.5个月。近期回顾性研究为优化治疗提供了重要线索。有数据显示，在转化SCLC中，紫杉醇类药物(如白蛋白结合型紫杉醇)显示出一定活性，缓解率可达71%。同时，抗血管生成药物(如安罗替尼、贝伐珠单抗)的应用与患者总生存期的显著改善相关。这提示，针对肿瘤血管生成的干预，可能打破其快速进展的恶性循环。

抗血管生成治疗：安罗替尼在临床研究中表现出良好的疗效，总有效率达66.7%，mPFS为6.2个月，为转化后SCLC的治疗提供了新的选择；

免疫治疗：在转化型SCLC中的疗效及治疗价值尚存在争议，目前并不鼓励在临床常规使用。一项研究中17例患者使用单纯免疫治疗（单药免疫或双免治疗）中，无一例患者显示有效。另外一项多中心的回顾性研究中，47例患者均接受铂类/依托泊苷化疗，其中单纯化疗17例，ICl+化疗20例，EGFR-TKI+化疗10例。三组的mPFS及OS均相似，其中ICl+化疗对比单纯化疗的OS改善并不显著(HR=0.75,P=0.44)。但另一项纳入47例患者的研究显示，免疫联合治疗组与单纯化疗组的 mPFS分别为5.1个月和4.1个月，无显著差异(HR=0.76,P=0.45)；然而，免疫联合治疗组mOS达20.2个月，显著长于未接受免疫治疗组的7.9个月。目前，不同中心研究结论并不一致，因此，免疫治疗在转化型SCLC中的作用仍在探索中。

靶向联合治疗：在多个PDX模型中，芦比替丁单药或与奥希替尼联合使用可显著抑制肿瘤生长，为临床应用提供了实验依据。而塔拉妥单抗联合奥希替尼的治疗方案，在14名可评估患者中，1名（7%）达到部分缓解，联合治疗组的部分缓解率为16%，但总体疗效仍有待进一步验证；

其他探索性治疗：研究发现，转化性SCLC细胞系对BCL-2、BCL-XL抑制剂ABT-263敏感；EGFR-TKI与AKT抑制剂联合治疗可减弱转化细胞系的存活率；组蛋白去乙酰化酶抑制剂在体外和体内实验中均能显著抑制转化细胞系的增殖，这些都为后续的治疗探索提供了方向。

综上所述，NSCLC向SCLC转化是EGFR-TKI治疗后的重要耐药机制之一，其发生比例约为3%-15%。同时，需关注患者的分子亚型和血清pro-GRP和NSE水平，为及时发现SCLC转化，调整治疗方案和预后评估提供参考。未来，随着对转化机制的深入理解和新型治疗药物的不断研发，有望进一步优化转化后SCLC的诊疗策略，为患者带来更长的生存获益。

答疑解惑

问：B7H3和DLL3 ADC类药物，是否适用于EGFR肺腺癌转小细胞的患者？

郑华教授：针对这一前沿问题，现有研究数据可提供部分参考。关于DLL3 ADC药物，一项纳入16例转化性小细胞肺癌患者的研究显示，该药物整体治疗有效率偏低，且疗效持续时间较短，但免疫组化证实DLL3高表达的患者，能够从塔拉妥单抗治疗中明确获益。因此，对于肺腺癌转化为小细胞肺癌的患者，建议通过DLL3免疫组化检测明确其表达状态，若为高表达，可考虑采用塔拉妥单抗治疗以争取更好疗效。

而B7H3 ADC药物目前尚未获批小细胞肺癌适应症，且尚无针对转化性小细胞肺癌的相关研究数据，暂时无法给出明确用药建议。未来待该药物上市后，可在转化性小细胞肺癌患者群体中开展进一步临床探索，以积累循证医学证据。

问：对于混合型的“腺癌转小细胞”，在进行化疗时是否还有必要联合原靶向药物？

郑华教授：肺腺癌转化为小细胞肺癌，本质上意味着患者已对原靶向药物产生耐药，但具体是否需在化疗时联合原靶向药物，需结合患者病变进展范围综合判断。

我院临床分析发现，部分患者表现为局部进展，全身病变整体控制良好，仅出现孤立结节，且经穿刺证实该结节为小细胞肺癌。此类情况下，联合原靶向药物具有重要意义，因为全身其他病变仍可通过靶向药物有效控制，此时采用“局部治疗+化疗+EGFR-TKI”的治疗方案更为合理。

若患者呈现全身多发的广泛进展，原靶向药物的应用意义则不大。此时患者体内腺癌成分已基本消失，病灶以小细胞肺癌为主，靶向药物对其作用微乎其微，应优先采用小细胞肺癌的标准治疗方案，是否联合原靶向药物对治疗效果影响较小。

问：部分患者在耐药后难以再次获取病理，如果是EGFR19突变合并RB1、TP53，并且神经元特异性烯醇化酶（NSE）和胃泌素释放肽前体（ProGRP）都出现升高，此时是否可以判断已经出现“腺癌转小细胞”？

郑华教授：临床中确实常见耐药后难以再次获取病理的此类病例，当患者存在EGFR19突变且合并RB1、TP53突变，同时小细胞肺癌相关标志物（NSE、ProGRP）升高时，需高度提示可能发生了腺癌向小细胞肺癌的转化。

但需明确，病理形态学结合免疫组化是明确小细胞肺癌转化的重要依据，不能仅凭临床指标推测就实施治疗。从治疗方案选择来看，依托泊苷联合铂类是小细胞肺癌的标准治疗方案，而紫杉醇类方案对非小细胞肺癌和小细胞肺癌均适用，因此对于暂未明确病理的患者，可考虑选用紫杉醇联合铂类方案治疗，临床中也观察到此类患者接受该方案后，肿瘤标志物下降、病情有所改善的情况。

即便部分方案可兼顾两种病理类型，仍强烈建议尽可能获取小细胞肺癌的病理证据，只有这样才能为患者制定更为精准的治疗方案。

问：部分“腺转小”的患者，后续可能身体无法满足EP方案的化疗要求，所以尝试采用依托泊苷软胶囊联合原TKI进行治疗，然后再密切监测NSE和ProGRP指标的变化，这种方案是否可行？

郑华教授：该治疗方案具有可行性。腺癌转化为小细胞肺癌后，不少患者因身体状况无法耐受静脉含铂化疗，而在小细胞肺癌治疗方案中，依托泊苷的不良反应相对较轻，铂类药物的不良反应则较为明显。

对于身体状况较差的患者，无论是静脉输注依托泊苷还是口服依托泊苷软胶囊均可行，口服依托泊苷的生物利用度约为静脉给药的50%，临床中可根据患者具体身体状况适当调整用药剂量。因此，口服依托泊苷软胶囊联合原TKI治疗的方案是可尝试的，治疗期间密切监测NSE和ProGRP指标变化。

问：小细胞转化后进行了EP方案+同步放疗，目前评估有效稳定。下一步如何治疗，是否可以奥希替尼+口服依托泊苷维持？

郑华教授：依托泊苷是小细胞肺癌治疗的常用药物，但在小细胞肺癌的维持治疗中未取得阳性研究结果。临床中，小细胞肺癌的标准治疗通常为4-6个周期的依托泊苷联合铂类方案，不建议在此基础上继续延长治疗周期。此前多项临床研究显示，在完成4-6个周期含铂联合依托泊苷方案治疗后，仅以依托泊苷进行维持治疗，并未延长患者的生存时间。基于此，对于转化性小细胞肺癌患者，同样不推荐采用依托泊苷进行维持治疗。

问：通过气管镜，在第一家医院检测为大细胞神经内分泌，在第二家医院用首次的蜡片检测，结果却显示小细胞神经内分泌，请问这是什么原因？二者是并存还是转化？

郑华教授：这种情况并非肿瘤发生转化，因为大细胞神经内分泌癌与小细胞神经内分泌癌同属神经内分泌癌范畴，二者的诊断标准存在明确差异，主要依据Ki67表达水平、细胞大小、细胞分裂象数量以及免疫组化指标来区分。

从免疫组化特征来看，二者具有共性，如嗜铬粒素A（CgA）、突触素（Syn）等神经内分泌相关指标均呈阳性。而核心鉴别点在于：大细胞神经内分泌癌细胞体积较大，小细胞神经内分泌癌细胞体积较小，同时Ki67表达水平和细胞分裂象数量也存在显著不同。

出现两家医院诊断结果不同的情况，可能是由于不同蜡片样本中肿瘤细胞的表达特征存在差异所致。但需明确的是，二者的治疗原则较为相似，同属神经内分泌癌治疗体系，小标本诊断有可能存在差异，建议大标本进一步明确诊断。

问：如何区分是腺癌转化小细胞，还是自身本就存在二者混合型？

郑华教授：从技术层面而言，腺癌转化为小细胞肺癌与自身本就存在二者混合型的区分具有明确方法，其中单细胞测序是核心手段之一。我院病例分析显示，腺癌转化为小细胞肺癌后，约50%的病例会呈现腺癌与小细胞肺癌混合的状态。通过微切割技术或单细胞测序检测，若发现小细胞肺癌成分中存在EGFR突变（与原腺癌突变一致），则可判断为腺癌转化而来；若小细胞肺癌成分中无EGFR突变，则多考虑为自身本就存在的混合型。

从临床诊疗历程也可辅助判断：初始诊断时即同时存在腺癌与小细胞肺癌成分，可界定为混合型；若初始诊断为单纯腺癌，经治疗一段时间后出现小细胞肺癌成分，且基因检测显示仍为原腺癌的突变类型，则判定为转化型。

需注意的是，单细胞测序费用较高，更多应用于科研领域，临床实践中往往缺乏直接证据明确区分二者。但无论患者属于混合型还是转化型，只要病灶中存在小细胞肺癌成分，均需采用针对小细胞肺癌的治疗策略。

问：患者为EGFR 719C突变，服用一年阿法替尼后确诊转小细胞、肝转移，目前的治疗方案为EC方案，后期是否需要增加免疫治疗？还是换成紫杉醇？

郑华教授：首先需明确，免疫治疗与靶向药物不可同时进行，若要加用免疫治疗，必须先停用靶向药物。从治疗疗效角度来看，免疫治疗在转化性小细胞肺癌中的治疗地位尚未明确，现有多中心研究数据汇总显示，紫杉醇的疗效优于免疫治疗，治疗把握性更高。虽然免疫治疗不良反应相对较轻，在后续缺乏更好治疗方案时可尝试应用，但从疗效优先级而言，紫杉醇方案的地位更靠前。因此，建议优先选择紫杉醇化疗方案，暂不建议加用免疫治疗。

问：患者确诊时为腺鳞癌，伏美替尼治疗1年后，行手术治疗，术后病理为小细胞癌75%、腺癌15%、鳞癌10%，合并tp53突变与RB1突变，分期为T2N1b，术后已经进行四期化疗，请问化疗之后，是否需要服用伏美替尼维持治疗？

郑华教授：该病例可判定为转化型小细胞肺癌。从治疗原则来看，原发小细胞肺癌中部分ⅠA期患者可行手术治疗且能取得较好疗效，转化性小细胞肺癌若处于局限期，采用手术或局部放疗联合治疗也可获得良好效果。该患者已接受手术切除病灶（术后病理显示小细胞癌占75%），且完成了四个周期的术后小细胞肺癌化疗，后续建议加用靶向治疗。

从病情特点分析，患者病灶中仍存在15%的腺癌成分，若不进行靶向治疗，腺癌成分未来存在复发风险。此外，即便不考虑转化性小细胞肺癌的背景，对于EGFR突变患者，术后进行EGFR-TKI辅助靶向治疗也是标准诊疗策略。因此，建议患者术后化疗结束后，采用伏美替尼（EGFR-TKI类药物）进行维持治疗。

问：部分EGFR突变患者在经过长期治疗后，会出现脑膜转移，在进行脑脊液肿瘤标志物检测时，如果出现ProGRP升高，是否意味着脑膜病灶已经出现小细胞转化？

郑华教授：血ProGRP作为小细胞肺癌相关标志物，在脑脊液中升高并不直接等同于脑膜病灶出现小细胞转化。该标志物的表达与神经相关，即便未发生小细胞转化，脑脊液中的ProGRP也可能出现轻度升高。

但需关注ProGRP的升高幅度：若仅为轻度升高，需警惕小细胞转化的可能性，但不能确诊；若ProGRP显著升高，则需高度怀疑存在小细胞肺癌脑膜转移，应积极开展进一步检查以明确诊断。临床中曾有EGFR耐药后发生脑膜转移的病例，脑脊液病理确诊为小细胞肺癌，其ProGRP水平显著升高，这也印证了显著升高的ProGRP对小细胞肺癌脑膜转移的提示意义。

问：患者为EGFR L858R和TP53、RB1三突变，服用三代靶向药19个月，脑脊液基因检测L858R丰度43，TP53和RB1丰度分别为88和97。目前采用伏美替尼三倍剂量和鞘注培美曲塞，请问小细胞转化风险有多大？是否有办法避免或预防转化？

郑华教授：目前尚无明确依据支持存在可预防小细胞转化的有效手段。从突变特征来看，TP53和RB1突变确实会增加小细胞转化的风险，相较于其他突变类型，此类三突变患者的转化概率更高，但并非百分之百会发生转化。

从当前治疗方案分析，培美曲塞对小细胞肺癌几乎无效。若为降低潜在转化风险、优化治疗覆盖范围，鞘注治疗可考虑更换为更广谱的化疗药物，如塞替派或甲氨蝶呤，这类药物在鞘注化疗中应用广泛，覆盖范围相较于培美曲塞更全面，可作为替代选择尝试。

问：患者为EGFR“腺转小”，TROP2阳性，后线使用芦康沙妥珠单抗初步控制，但入脑效果较差，脑部仍有进展，安罗替尼+替莫唑胺与佐利替尼两种方案应该如何选择？

郑华教授：芦康沙妥珠单抗作为ADC类药物，因分子量较大，血脑屏障穿透能力较弱，对脑转移或脑膜转移的控制效果欠佳，此类情况需优先考虑局部治疗以控制脑部病变，单纯依靠ADC类药物难以有效控制脑部病灶。

关于后续方案选择，需结合药物特性与患者病情综合判断：佐利替尼属于EGFR-TKI类靶向药物，而患者已发生腺癌向小细胞肺癌的转化，此时肿瘤通常已对原EGFR-TKI类药物产生耐药，佐利替尼发挥疗效的可能性较低。安罗替尼联合替莫唑胺的方案在临床后线治疗中针对性更强，更适配患者当前“腺转小”且脑部进展的病情特点，因此更倾向于推荐选择安罗替尼联合替莫唑胺的治疗方案。

结束语

在直播最后，郑华教授总结道：腺癌向小细胞肺癌转化这一现象，近年来在临床领域的关注度日益提升。随着检测技术的不断发展与普及，相关病例的检出率也逐步增高。目前，在治疗方面虽仍存在部分争议，但整体处于持续探索阶段，已有部分治疗策略取得了明确且肯定的疗效。作为医生，也希望通过科普等方式，让更多患者了解这一疾病变化规律及相关诊疗知识，从而获得更精准的诊疗服务。