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本研究旨在对比分析经动脉化疗栓塞（TACE）联合肝动脉灌注化疗（HAIC）并同步酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）及免疫检查点抑制剂（ICIs），与单纯肝动脉灌注化疗（HAIC）联合酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）及免疫检查点抑制剂（ICIs）这两种方案，在治疗高肿瘤负荷（合并 Vp3~4 级主要门静脉癌栓或 / 和肿瘤直径大于 10 厘米）肝细胞癌（HCC）患者时的疗效与安全性。

背景

肝细胞癌（HCC）是全球第六大常见癌症、第三大癌症相关死亡原因，约 72% 的病例发生在亚洲，其中中国占比超 50%。多数患者确诊时已处于晚期，无法进行根治性手术切除，5 年生存率仅为 10%-18%。高肿瘤负荷（肿瘤直径＞10cm 或合并 Vp3-4 级门静脉癌栓）是 HCC 常见表现，且在我国患者中尤为普遍，预后极差。

目前，靶向治疗联合免疫治疗（如 TKIs 联合 ICIs）是不可切除晚期 HCC 的重要治疗方案，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗为一线标准方案，KEYNOTE-524、CARES-310 等临床试验也证实了 TKIs 联合 ICIs 的良好疗效，但高肿瘤负荷患者的治疗效果仍不理想。

团队既往研究表明，肝动脉灌注化疗（HAIC）联合仑伐替尼及 ICIs 对高肿瘤负荷 HCC 安全有效，可显著改善患者总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。此外，有研究显示 TACE-HAIC 联合阿替利珠单抗 + 贝伐珠单抗也有不错疗效，不过目前缺乏 TACE-HAIC 与 HAIC 的直接疗效对比。基于此，本研究旨在比较 TACE-HAIC 联合 TKIs+ICIs 与 HAIC 联合 TKIs+ICIs 在高肿瘤负荷 HCC 患者中的疗效与安全性，以明确更适宜的局部治疗策略。

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材料和方法

1. 研究对象

2020 年 10 月至 2024 年 1 月期间，共纳入 363 例不可切除的高肿瘤负荷 HCC 患者，其中 119 例接受 TACE-HAIC 联合 TKI 及 ICIs 治疗（TACE-HAIC 联合组），244 例接受 HAIC 联合 TKI 及 ICIs 治疗（HAIC 联合组）。

  • 纳入标准

    ：年龄 18-80 岁；肝功能为 Child-Pugh A 或 B 级；ECOG 体能状态 0-2 分；确诊存在 Vp3-4 级门静脉癌栓或 / 和肿瘤直径≥10cm；有可测量肝肿瘤（RECIST 1.1 标准）；无既往全身治疗史。

  • 排除标准

    ：合并其他恶性肿瘤、病历资料不完整或失访。

2. 治疗方案
  • 全身治疗

    ：治疗前 3-7 天启动口服 TKIs（索拉非尼、仑伐替尼、阿帕替尼、多纳非尼）进行耐受性评估，剂量可依毒性调整；PD-1 抑制剂（信迪利单抗、卡瑞利珠单抗、特瑞普利单抗、替雷利珠单抗）严格按说明书给药。

  • HAIC

    ：将微导管置于肿瘤供血肝动脉，采用 FOLFOX 方案化疗（第 1 天奥沙利铂 85mg/m²、亚叶酸钙 400mg/m²、氟尿嘧啶 400mg/m² 推注 + 2400mg/m² 持续 46h 输注），每 3-4 周重复，术后持续 TKIs 和 ICIs 维持治疗。

  • TACE-HAIC

    ：先进行化疗栓塞（表柔比星 30mg/m² 联合洛铂 50mg 或雷替曲塞，混入 2-5mL 碘化油，按需加明胶海绵颗粒，存在动静脉瘘时先栓塞），再将导管置于肿瘤供血动脉，按 HAIC 方案行 FOLFOX 化疗，每 3-4 周重复。

3. 随访与疗效评估

由两名研究者评估疗效并经独立放射科医师验证，依据 RECIST 1.1 标准评估肿瘤反应，主要终点为 OS、PFS，次要终点为 ORR、疾病控制率（DCR），同时记录治疗相关不良事件（AEs）。其中 OS 定义为从首次 HAIC 治疗至死亡或末次随访的时间，PFS 为从首次 HAIC 治疗至疾病进展或末次随访的时间，ORR 为完全缓解（CR）+ 部分缓解（PR）患者占比，DCR 为 CR+PR + 疾病稳定（SD）患者占比。

4. 统计分析

采用倾向性评分匹配（PSM）以 1:2 比例匹配患者，控制性别、年龄、乙肝感染状态、肿瘤大小、Child-Pugh 分级、BCLC 分期、肝外转移、门静脉癌栓分级、肿瘤数目等混杂因素。通过 Kaplan-Meier 法绘制生存曲线并进行 log-rank 检验，采用单因素和多因素 Cox 回归分析影响预后的因素，统计学分析使用 R 4.2.2 软件，P＜0.05 为差异有统计学意义。

结果

1. 患者基线特征

PSM 前，HAIC 联合组 BCLC C 期（97.5% vs 89.1%，p=0.002）和 Vp3-4 级门静脉癌栓（95.1% vs 67.2%，p＜0.001）患者占比更高；TACE-HAIC 联合组肿瘤直径＞10cm（79.8% vs 55.3%，p＜0.001）和多发肿瘤（82.4% vs 67.6%，p=0.005）患者占比更高。PSM 后，87 例 TACE-HAIC 联合组患者与 143 例 HAIC 联合组患者基线特征均衡（均 p＞0.05）。

2. 疗效结果

  • PSM 前

    ：HAIC 联合组中位随访时间 23.63 个月，TACE-HAIC 联合组为 17.60 个月（p＜0.001）；两组中位 PFS 分别为 9.43 个月和 10.97 个月（p=0.104），中位 OS 分别为 19.3 个月和 26.8 个月（p=0.53）；ORR 分别为 59.9% 和 63.0%（p=0.559），DCR 分别为 92.7% 和 92.4%（p=0.949），均无统计学差异。

  • PSM 后

    ：HAIC 联合组中位随访时间 24.07 个月，TACE-HAIC 联合组为 17.30 个月（p＜0.001）；两组中位 PFS 分别为 9.07 个月和 11.17 个月（p=0.133），中位 OS 分别为 19.1 个月和 26.8 个月（p=0.233）；ORR 分别为 58.0% 和 64.4%（p=0.341），DCR 分别为 90.9% 和 94.3%（p=0.360），仍无统计学差异。

3. 亚组分析

PSM 后 Cox 回归分析显示，肿瘤数目（HR=1.70，95% CI：1.13-2.56，p=0.011）是影响 PFS 的独立因素；PSM 前门静脉癌栓分级是 PFS 的独立预测因素，且两组 OS 在单因素和多因素分析中均无统计学差异，亚组分析也未发现两组存在显著疗效差异。

4. 安全性结果

两组最常见的不良事件为血小板减少、高血压及 AST、ALT 升高。但 TACE-HAIC 联合组发热、腹痛、任意级别 ALT 和 AST 升高的发生率更高（p＜0.05），且 3-4 级 ALT 和 AST 升高的发生率也显著高于 HAIC 联合组（p＜0.05）。

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本研究发现，对于高肿瘤负荷 HCC 患者，HAIC 联合 TKIs+ICIs 与 TACE-HAIC 联合 TKIs+ICIs 的疗效无统计学差异，这一结果与既往研究中 HAIC 在大肿瘤（＞7cm）、Vp4 级门静脉癌栓及肝动脉 - 门静脉瘘患者中优于 TACE 的结论相符。

导致两组疗效无差异的原因主要有两点：一是两组患者肿瘤直径均超 10cm，大肿瘤本身 TACE 完全缓解率低，且需大量栓塞剂易引发肝功能损伤等并发症，TACE-HAIC 难以体现优势；二是多数患者存在大血管侵犯（如门静脉、肝静脉侵犯），易形成动静脉瘘，导致栓塞剂流失，无法有效沉积于肿瘤组织，因此 TACE-HAIC 对合并 Vp3-4 级门静脉癌栓患者疗效有限。

此外，TACE-HAIC 存在诸多局限性：技术层面难以标准化，不利于推广；疗效层面，HAIC 是其方案中的核心有效部分，TACE 未带来协同获益，反而增加了不良事件发生率和患者经济负担。

本研究存在一定不足：作为回顾性研究，存在选择偏倚且未行随机化；随访时间较短，OS 事件数不足，难以明确长期疗效；单中心研究限制了数据的外推性。未来需开展前瞻性、多中心随机对照试验，结合生物标志物进一步验证两种方案的临床价值。

结论

对于高肿瘤负荷的 HCC 患者，HAIC 联合 TKIs 及 ICIs 的疗效与 TACE-HAIC 联合 TKIs 及 ICIs 相当，而 TACE-HAIC 会增加患者不良事件发生率和经济负担，且未显著改善患者 PFS 和 OS。因此，HAIC 应作为高肿瘤负荷 HCC 患者首选的局部治疗策略，而非 TACE-HAIC。

参考文献：

Chunxue, Wu,Yunlong, Dong,Xinge, Li et al. TACE-HAIC versus HAIC combined with TKIs and ICIs for hepatocellular carcinoma with a high tumor burden-a propensity-score matching comparative study.[J] .Front Immunol, 2025, 16: 1664756.

内容来源：星火介入医学声

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介入小崔哥

崔伟医学博士

广东省人民医院 微创介入科

  • 擅长肺结节与肺癌、原发性肝癌和转移性肝癌、梗阻性黄疸（胆管癌、胰腺癌等）、胃癌、结直肠癌、血管瘤、子宫肌瘤等良恶性肿瘤的微创介入（灌注化疗、栓塞、消融、粒子、支架、滤器、输液港等）与综合治疗（化疗、靶向、免疫等）

  • 微信公众号“介入小崔哥”创立人

  • 火爆全网的“肿瘤思维导图”主编

  • 荣获2021、2022年度“年度好大夫”称号

  • 广东省器官医学与技术学会肿瘤精准医学专业委员会 常务委员

  • 岭南血管瘤血管畸形联盟 常务理事

  • 广东省基层医药学会呼吸介入诊疗专委会 委员

  • 《中华介入放射学电子杂志》 通讯编委

  • 主持国家自然科学基金青年项目一项

  • 荣获广东省医学科技进步二等奖一项

  • 曾多次受邀参加国内外学术会议，在北美放射学年会（RSNA，专业领域top1）等会议进行口头报告

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