撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
在癌症免疫治疗领域，靶向免疫检查点分子 PD-1/PD-L1 和 CTLA-4 的抑制剂已经取得了显著成功，它们能够解除肿瘤对免疫系统的限制，然而，仍有相当比例的癌症患者要么对这些疗法没有影响，要么随着治疗的进行而产生耐药性。
因此，我们亟需发现新的免疫检查点，以帮助更广泛的癌症患者获益。
2026 年 2 月 11 日，加拿大蒙特利尔大学/蒙特利尔临床研究所的André Veillette团队（博士后Li Bin为论文第一作者），在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：SLAMF6 as a drug-targetable suppressor of T cell immunity against cancer 的研究论文。
该研究发现了一种新的免疫检查点——SLAMF6，它是 T 细胞介导的抗肿瘤免疫的关键抑制因子，通过一种名为“顺式同型相互作用”（同一个 T 细胞表面上的 SLAMF6 之间相互结合）的独特方式发挥“自我抑制”作用。通过单克隆抗体破坏 SLAMF6 的顺式同型相互作用，能够显著增强 T 细胞的活化、增殖以及肿瘤生长。
这些发现挑战了癌症免疫抑制的传统认知，并为治疗干预开辟了新的途径，有望补充甚至取代现有的免疫检查点抑制剂。
传统免疫疗法的局限性
当前广泛使用的 PD-1/PD-L1 抑制剂的工作原理是阻断 T 细胞表面的 PD-1 蛋白与肿瘤细胞表面的 PD-L1 蛋白之间的“握手”信号。这种“跨细胞”相互作用是 T 细胞被抑制的关键。
然而问题在于，并非所有肿瘤都表达 PD-L1，而且即使表达，部分患者随着治疗的进行仍会产生耐药性。因此，研究人员一直在寻找新的免疫检查点，希望能覆盖更广泛的癌症类型。
颠覆性发现：SLAMF6 的“自我抑制”
SLAMF6属于 SLAM 家族受体，主要表达在造血细胞表面。多年来，科学家们对于 SLAMF6 的功能争论不休——有些研究显示它能激活 T 细胞，有些则表明其具有抑制作用。
这种矛盾让 SLAMF6 成为了一个“谜一样的分子”，也阻碍了其作为癌症治疗靶点的开发进程。
在这项新研究中，研究团队通过基因敲除实验发现，缺乏 SLAMF6 的小鼠 T 细胞表现出更强的活化能力和抗肿瘤效果。无论是在细胞培养还是动物模型中，SLAMF6 缺失的 T 细胞都能更有效地抑制肿瘤生长。
令人惊讶的是，这种效果完全不依赖于肿瘤细胞是否表达 SLAMF6。这与 PD-1 的作用机制形成鲜明对比。
进一步研究发现，SLAMF6 通过一种名为“顺式同型相互作用”的独特方式发挥作用。也就是说，在同一个 T 细胞表面上的 SLAMF6 与另一个 SLAMF6 之间相互结合，形成一种“自我抑制”信号，这与 T 细胞表面的 PD-1 需要与癌细胞表面的配体 PD-L1 结合的反式相互作用完全不同。因此，SLAMF6 对 T 细胞抑制作用，与癌细胞是否表达 SLAMF6 无关。
研究团队通过 FRET（荧光共振能量转移）技术直观展示了 SLAMF6 分子间的密切互动，证实了顺式相互作用的存在。当使用能够阻断这种相互作用的抗体时，T 细胞重新获得了强大的活化能力。
在信号转导层面，研究团队发现，SLAMF6 通过招募 SHP-1 磷酸酶来抑制 T 细胞受体（TCR）信号。当 SLAMF6 被阻断后，T 细胞内的信号通路更加活跃，导致细胞因子产生增加和肿瘤杀伤能力增强。
从实验室到临床的转化
研究团队进一步开发了能够有效阻断人类 SLAMF6 的单克隆抗体，具有强大的破坏顺式相互作用的能力，在多种小鼠肿瘤模型中，其能够显著增强 T 细胞活化，降低耗竭 T 细胞比例，并在体内抑制肿瘤生长，效果甚至优于 PD-L1 抑制剂。
值得注意的是，SLAMF6 抗体与 PD-L1 抑制剂联合使用展现了协同效应，为组合疗法提供了新思路。
SLAMF6 靶向治疗前景广阔，首先，SLAMF6 广泛表达于多种 T 细胞群体，包括初始 T 细胞、活化 T 细胞以及前体耗竭/干细胞样耗竭 T 细胞（Tpex）。这意味着 SLAMF6 阻断可能影响更大范围的 T 细胞群体，而 PD-1 主要表达于活化T细胞。其次，SLAMF6 在人类 T 细胞中的表达模式与小鼠存在差异，单细胞 RNA 测序分析显示，人类耗竭 T 细胞中 SLAMF6 表达并未完全消失，这提示了 SLAMF6 靶向治疗可能能够“复苏”那些 PD-1 抑制剂无效的耗竭 T 细胞。
安全性与未来展望
在安全性方面，该研究未发现 SLAMF6 抗体治疗引发细胞因子风暴等严重副作用，这为其临床开发奠定了良好基础。
研究团队指出，下一步将优化抗体设计，例如开发双特异性抗体，使 SLAMF6 抗体能更特异性地靶向肿瘤微环境中的 T 细胞，进一步减少潜在副作用。
总的来说，这项研究不仅揭示了一个新的免疫检查点分子，更开辟了癌症免疫治疗的新方向。SLAMF6 有望成为继 CTLA-4、PD-1/PD-L1 之后下一个重要的免疫治疗靶点，为那些对现有的免疫疗法无应答的患者带来新的希望。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-026-10106-5
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