【重磅综述】徐瑞华院士团队提出消化道肿瘤免疫治疗“三层次框架”，系统勾勒临床优化路径|t细胞|免疫治疗|原性|徐瑞华|欧洲肿瘤内科学会|消化道肿瘤

导读

2026年2月20日，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华院士团队在国际期刊 Immunity & Inflammation 上发表了题为"Optimizing immunotherapy for gastrointestinal tract cancers: clinical progress and perspectives"的综述文章。该文系统梳理了消化道肿瘤免疫治疗领域的最新关键临床证据，并基于肿瘤内在免疫生物学异质性，首次系统提出指导临床决策的“三层次框架”。

该框架将消化道肿瘤依据其对免疫治疗的敏感性分为三类：高免疫原性（如dMMR/MSI-H）、中度免疫原性（如多数胃食管癌）和低免疫原性/免疫抑制型（如pMMR/MSS结直肠癌），并针对每一层次阐述了差异化的治疗策略优化路径——从以免疫治疗为核心的“去化疗”甚至“去手术”探索，到化疗-免疫协同方案的精细化组合，再到基于耐药机制的合理化多靶点联合。文章还前瞻性讨论了双特异性抗体、ADC、CAR-T等新型免疫治疗 modalities 的进展，并对未来整合多组学、动态生物标志物与人工智能的精准免疫治疗方向作出展望。

值此综述发布之际，肿瘤医学论坛梳理其核心框架与关键证据，以期为广大读者呈现消化肿瘤免疫治疗的前沿图景。

[摘要]
免疫检查点抑制剂（ICI）已革新消化道肿瘤的治疗格局，但其疗效在不同瘤种及患者间存在显著异质性。本文系统回顾了消化道肿瘤免疫治疗的关键临床证据，并基于肿瘤内在的免疫生物学特性，提出了指导治疗优化的“三层次框架”。该框架将消化道肿瘤分为高免疫原性、中度免疫原性和低免疫原性/免疫抑制型三类，并针对每一层次阐述了不同的治疗策略：在高免疫原性肿瘤中探索以免疫治疗为核心的“去化疗”甚至“去手术”策略；在中度免疫原性的胃食管癌中优化化疗与免疫的协同方案；在低免疫原性的实体瘤（如pMMR/MSS结直肠癌）中，则倡导从经验性联合转向基于耐药机制的合理化组合设计。文章还探讨了超越传统ICI的新一代免疫治疗 modalities（如双特异性抗体、ADC、CAR-T），并展望了整合多组学与动态生物标志物以推动精准免疫治疗的未来方向。

关键词：消化道肿瘤，免疫治疗，免疫检查点抑制剂，联合治疗，生物标志物

1. 引言

以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗已显著改变消化道肿瘤的治疗实践。然而，除高度微卫星不稳定（MSI-H）的肿瘤外，PD-1单药在多数消化道肿瘤中的客观缓解率（ORR）有限，尤其在占转移性结直肠癌（mCRC）95%的微卫星稳定（MSS）型中，疗效微乎其微。这种疗效差异源于肿瘤内在免疫原性和肿瘤微环境（TME）的异质性。

2. 消化道肿瘤免疫治疗的“三层次框架”

为系统性地指导治疗优化，本文提出了一个基于免疫治疗敏感性的“三层次框架”（图1）：

Stratum 1（高免疫原性/免疫激活型）：以dMMR/MSI-H肿瘤为代表，特征为高TMB、高新抗原负荷、TME中富含预激活/部分耗竭的CD8+ T细胞。其对ICI高度敏感，治疗目标是发展以免疫治疗为核心的“去化疗”甚至“去手术”策略，追求长期生存和器官保留。
Stratum 2（中度免疫原性/免疫调节型）：以多数胃癌和食管癌为代表。TME呈混合性，同时存在效应T细胞和免疫抑制细胞。对单纯ICI呈中度反应，治疗基石是免疫治疗联合标准化疗。化疗可通过诱导免疫原性细胞死亡（ICD）等机制与免疫治疗产生协同。
Stratum 3（低免疫原性/免疫抑制型）：以pMMR/MSS结直肠癌为典型，TME呈“冷”或免疫抑制状态，存在多重免疫逃逸机制。其对当前免疫治疗普遍耐药，亟需基于耐药机制的合理化组合策略。

3. Stratum 1：以免疫治疗为核心的策略优化

dMMR/MSI-H mCRC：KEYNOTE-177研究确立了帕博利珠单抗在一线治疗中的地位，但约30%的患者存在原发性耐药。CheckMate 8HW研究显示，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（双免）相比单药或化疗，能显著降低疾病进展风险（HR, 0.21），进一步提升了疗效。这引发了关于高肿瘤负荷患者是否需短期化疗诱导后再行免疫治疗的思考，以期平衡早期进展风险与长期获益。
dMMR/MSI-H局部晚期直肠癌（LARC）：新辅助PD-1单药（如dostarlimab）治疗的临床完全缓解（cCR）率可达75%-100%，使大部分患者免于手术，进入“等待观察”流程。但关键问题在于cCR与病理学完全缓解（pCR）的吻合度，以及循环肿瘤DNA（ctDNA）在监测微小残留病灶（MRD）中的作用。未来需探索对响应者进行“降级治疗”，而对ctDNA持续阳性者进行“升级治疗”。
dMMR/MSI-H局部晚期结肠癌：新辅助治疗（NICHE系列研究）证实双免疗法可获得高达60-68%的pCR率，并在NICHE-2研究中实现100%的3年无病生存率（DFS）。相比之下，辅助治疗（ATOMIC研究）中，在FOLFOX化疗后加用一年阿替利珠单抗，也将III期dMMR结肠癌的3年DFS率从76.6%提升至86.4%（HR, 0.50）。新辅助与辅助策略孰优，需权衡免疫激活的强度与术前分期的准确性。WINDOW研究探索了ctDNA指导下的“等待观察”策略，为结肠癌的器官保留提供了新思路。

4. Stratum 2：化疗-免疫联合治疗的精细化探索

化疗方案的优化：不同化疗骨架的免疫调节能力各异。在晚期食管鳞癌（aESCC）中，采用紫杉醇+顺铂（TP）方案的JUPITER-06和ESCORT-1st研究取得了极高的ORR（>70%），提示紫杉醇可能因其更强的诱导ICD能力而与免疫治疗产生更优协同。在晚期胃/胃食管交界处腺癌（aGEAC）中，基于奥沙利铂的方案相比顺铂方案，在联合免疫治疗时显示出更好的疗效趋势。
PD-L1表达的预测价值：在aESCC中，PD-L1低表达患者能否从化疗-免疫中获益尚存争议。JUPITER-06研究显示，无论PD-L1表达水平，TP联合特瑞普利单抗均能带来生存获益，这促成了欧洲药品管理局（EMA）对该方案的批准。而在aGEAC中，各大指南均将化疗-免疫的推荐限定于PD-L1 CPS≥1的患者。
超越PD-L1的生物标志物：综合多组学数据的分类器展现出巨大潜力。JUPITER-06研究提出的食管癌基因组免疫分型（EGIC）和CheckMate 649研究的GEAC分子亚型分析，均成功区分了从化疗-免疫中获益程度不同的亚群。未来，基于人工智能整合多模态数据（基因组、转录组、影像组、ctDNA等）的复合生物标志物是实现精准分层的方向。
超越化疗的新型联合方案：探索方向包括双免联合（如PD-1/CTLA-4、PD-1/TIGIT）、免疫联合抗血管生成药物（如LEAP系列研究）、免疫联合抗PD-L1/TGF-β双抗、免疫联合ADC药物（如CLDN18.2-ADC）等。部分III期研究（如LEAP-014、LEAP-015）未达主要终点，提示联合策略需更加精准和理性。

5. Stratum 3：克服免疫耐药的合理化组合策略

从失败中学习：针对pMMR/MSS mCRC的多个III期研究（如IMblaze370、LEAP-017、KEYFORM-007）接连失败，提示针对单一耐药机制的联合（如MEKi、TKI、LAG-3i）不足以克服此类肿瘤中多重、深度的免疫抑制。
策略一：针对特定驱动基因的精准组合。针对BRAF V600E突变型MSS mCRC，在EGFR/BRAF靶向治疗基础上加用PD-1抑制剂，ORR可从20%提升至50%，提示靶向治疗可逆转免疫耐药。
策略二：基于药物活性的“反应指导”策略。如TRAP研究所示，先用抗血管生成TKI单药治疗一周期，筛选出有疗效信号（疾病控制）的患者（约占43%），再继续TKI联合PD-1抑制剂，获得长达11.5个月的中位PFS。此策略能有效富集对TKI免疫调节作用敏感的人群。
策略三：高阶、无重叠机制的合理化三联方案。CAPability-01研究显示，针对MSS mCRC，PD-1抑制剂联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）和抗血管生成药物（VEGF单抗）的三联方案，其ORR（44.0%）和PFS（7.3个月）均显著优于不含抗血管生成药物的两联方案。其机制在于HDACi激活T细胞的同时会上调VEGF-A，导致血管异常，而抗血管药物则能抵消此副作用，促进T细胞浸润。
应对肝转移这一特殊挑战：肝转移因其独特的免疫抑制微环境，是免疫治疗耐药的重要标志。STELLAR-303研究表明，靶向TAM激酶等多靶点的抑制剂zanzalintinib联合阿替利珠单抗，在pMMR/MSS mCRC中，无论患者有无肝转移，均能带来一致的生存获益（OS HR分别为0.78和0.77），显示出靶向肝转移微环境的潜力。
围手术期的探索：在pMMR/MSS LARC中，新辅助放化疗联合ICI已显示出令人鼓舞的pCR率提升（27.4%-62.5%），提示放疗可有效“加热”冷肿瘤。

6. 消化道肿瘤中的新型免疫治疗 modalities

双特异性T细胞衔接器（BiTEs）：如靶向CEA的cibisatamab，可将T细胞直接募集至肿瘤细胞，在MSS结直肠癌中显示出早期临床活性。
抗体药物偶联物（ADCs）：除了在HER2阳性胃癌中的成功，ADC与ICI的联合显示出巨大潜力。例如，CLDN18.2-ADC联合PD-1抑制剂和化疗，在CPS阴性aGEAC中取得了85%的ORR。
CAR-T细胞疗法：靶向CLDN18.2的CAR-T细胞（satri-cel）在经多线治疗的aGEAC患者中，相比医生选择的治疗方案，显著改善了PFS（HR, 0.37），即使在既往PD-1治疗失败的患者中亦有效，验证了细胞疗法在实体瘤中的价值。

7. 结论与展望

消化道肿瘤免疫治疗正朝着精细化、精准化的方向发展。“三层次框架”为临床研究和实践提供了一个基于生物学异质性的宏观指导。未来的突破将依赖于：

精准分层：整合多组学与人工智能，构建超越单一标志物的复合预测模型，并引入ctDNA等动态生物标志物进行实时监测。
理性组合：在深入理解耐药机制的基础上，设计能够同时靶向多重、非重叠免疫缺陷的高阶组合疗法。
新modality整合：积极将BiTEs、ADCs、CAR-T等新型疗法融入现有治疗体系，为攻克难治性肿瘤提供全新武器。最终，通过系统化、个性化的多模式免疫治疗，使更广泛的消化道肿瘤患者获得持久获益。

专家简介

徐瑞华

中国工程院院士，中国医学科学院学术咨询委员会学部委员，中山大学肿瘤防治中心主任、医院院长、研究所所长，华南恶性肿瘤防治全国重点实验室主任。以最后通讯作者在NEJM、JAMA（2）、BMJ、Cell、Nature Medicine（5）、Lancet Oncology（2）、Cancer Cell（4）、Annals of Oncology(2)等发表210余篇论文，成果被写入85部国内外指南共识，连续3年入选科睿唯安全球高被引科学家。以第一完成人获得国家科技进步二等奖2项，获全国创新争先奖、何梁何利基金科学与技术奖、谈家桢临床医学奖、吴阶平医学创新奖以及CSCO年度成就奖等。主要研究方向聚焦消化肿瘤免疫治疗。