呼吸道病原体，尤其是新发和再发的病毒及细菌感染，对全球公共卫生和经济稳定构成重大威胁。传统疫苗主要针对特定病原体，虽能有效防护已知毒株，但在面对微生物突变、抗原漂移及未知病原体时，其效力往往受限。因此，开发一种能够广谱防护多种空气传播病原体的临床可及疫苗，已成为提加强全球卫生安全的迫切需求。
近日，斯坦福大学一项研究提出了全新解决方案：通过鼻内黏膜免疫诱导“整合器官免疫”，实现了同时对多种呼吸道病原体的广谱持久防护。
之前的流行病学显示，卡介苗等活疫苗可提供非特异性保护，部分归因于表观遗传重编程增强了先天免疫。最新研究发现，这种保护依赖于疫苗诱导的抗原特异性T细胞协同作用，通过影响肺泡巨噬细胞等构建“整合器官免疫”。
基于此，研究团队提出黏膜免疫新策略：通过TLR配体联合抗原，利用适应性免疫与先天免疫的相互作用，刺激整合器官免疫，实现对多种病原体的广谱防护。
疫苗设计：TLR4/7/8激动剂联合抗原
研究团队评估了一种鼻内联合疫苗，包含TLR4激动剂GLA和TLR7/8激动剂3M-052-LS，并搭配模式抗原卵清蛋白（OVA）。这一设计旨在提供明确的抗原刺激和广泛的先天免疫激活。小鼠接受四次鼻内免疫后，研究团队在不同时间点评估其对多种呼吸道病原体的抵抗力。
广谱保护：同时抵御病毒、细菌和过敏
实验结果显示，在疫苗接种后21天、42天甚至3个月，接种小鼠在SARS-CoV-2攻毒后体重减轻幅度明显低于未接种对照组。免疫组化、空斑实验和qPCR分析证实，接种小鼠肺部的SARS-CoV-2病毒载量和亚基因组RNA水平显著降低。肺部组织学分析显示，接种动物在感染后炎症反应和肺泡损伤明显减轻。进一步研究表明，这种疫苗还能提供对SARS-CoV MA15和SCH014 MA15感染的交叉保护。
令人惊喜的是，这种保护作用并不局限于病毒。接种小鼠对金黄色葡萄球菌和鲍曼不动杆菌的感染也表现出持久保护，肺部细菌载量在接种后至少3个月内持续降低。即使通过静脉途径感染金黄色葡萄球菌，鼻内接种的小鼠仍表现出较低的肾脏细菌负荷和减轻的体重下降。
更值得关注的是，研究团队发现这种接种策略能够抑制尘螨诱导的哮喘。接种小鼠表现为嗜酸性粒细胞和2型先天淋巴细胞浸润减少，表达IL4、IL5和IL13的Th2细胞降低，血清IgE水平下降，PAS染色证实黏液过度分泌现象明显减轻。
免疫机制：T细胞与肺泡巨噬细胞的协同作用
为阐明持久的非特异性保护的细胞机制，研究团队对接种后的先天和适应性免疫应答进行了深入表征。流式细胞术分析显示，黏膜疫苗接种在肺部产生了高频率的长寿命疫苗特异性CD4+和CD8+ T细胞，其中大量为组织驻留记忆T细胞，这类细胞对呼吸道病原体防护极为有效。
单细胞RNA测序和单细胞ATAC测序分析显示，疫苗接种诱导了持久的表观遗传重塑，特别是在肺泡巨噬细胞中。抗原呈递相关基因、干扰素刺激基因的染色质可及性在接种后至少3个月仍保持开放状态，这是“训练免疫”的典型特征。
关键分子：RANKL信号通路的作用
研究发现，T细胞来源的RANKL在这一过程中起关键作用。疫苗接种期间持续阻断RANKL，会消除疫苗对SARS-CoV-2和金黄色葡萄球菌的保护作用。而阻断IFN-γ、CD40L或TNF-α信号通路则不影响疫苗诱导的保护，表明这是一种不同于卡介苗的全新机制。
空间免疫：加速形成三级淋巴结构
通过空间转录组学和多重空间蛋白成像技术，研究团队发现接种小鼠在感染后能快速形成三级淋巴结构：类似于淋巴结的T细胞区和B细胞区，这些结构主要分布在气道周围，促进抗原特异性T细胞和B细胞的快速应答。同时，接种小鼠支气管肺泡灌洗液中促炎细胞因子水平显著降低，表明疫苗不仅能增强免疫应答，还能限制过度炎症反应。
总之，本研究报道了一种鼻内黏膜疫苗策略，通过TLR4/7/8激动剂联合OVA抗原，诱导组织驻留记忆T细胞以RANKL信号通路重编程肺泡巨噬细胞，建立持久“整合器官免疫”，实现对病毒、细菌及过敏性哮喘的广谱防护。其突破在于保护不依赖抗原特异性，而是通过训练先天免疫建立组织层面的免疫印记。该策略可在新发呼吸道病原体出现时提供快速广谱防护，填补毒株匹配疫苗问世前的空窗期，为通用疫苗研发开辟新路径。
参考文献：https://www.science.org/doi/10.1126/science.aea1260
专家点评
刘善虑，教授
俄亥俄州立大学病毒学教授
美国病毒学会主席
开发针对呼吸道病原体的通用疫苗是全球公共卫生领域的一个重要挑战。近期发表于《Science》的研究报道了一种经鼻给药的“通用疫苗”，在小鼠中可对多种呼吸道病毒和细菌提供了广谱保护，消息令人振奋。该研究的一大优势在于有意识地同时激活先天免疫和适应性免疫，从而建立一种持续、预激活的黏膜免疫状态。作者提出的“双重屏障”模型，即增强的上皮屏障与快速的免疫激活相结合，为广谱呼吸道防护提供了一个有说服力的理论框架。此外，研究还观察到过敏性炎症受到抑制，进一步凸显了“训练性先天免疫”作为一种多功能预防策略的潜力。
然而，该策略仍面临若干重要挑战。维持先天免疫系统处于半激活状态的持久性和安全性必须得到谨慎评估，尤其是与慢性炎症或免疫病理相关的风险。从小鼠模型向人类应用的转化并非易事，特别是在经鼻递送和下呼吸道靶向方面。四剂接种方案也可能限制其大规模推广的可行性。此外，在受控小鼠模型中观察到的广谱保护效果，未必能够完全预测其在人类中对多种病原体的真实防护能力。总体而言，这项研究具有创新性，但仍需通过严格的临床验证来评估其可行性。
姜世勃，教授
复旦大学上海市重大传染病和生物安全研究院首席科学家
新发突发与重大传染病防控国家科技重大专项副总师
传统疫苗多针对单一病原体，依赖适应性免疫系统进行精准识别，研发周期长、针对性强，难以应对突发病毒快速传播、频繁变异的特点，在紧急防控中往往陷入“被动追赶”的困境。而这款鼻喷通用疫苗的广谱防护特性，恰好破解了紧急防控中“未知病原体难应对”的核心痛点，无需针对特定病毒单独研发，可快速投入使用，为防控争取宝贵时间。
与此同时，鼻喷给药方式自带应急优势，无需注射、操作便捷，可实现快速大规模推广，尤其适合老人、儿童等易感人群，能在短时间内帮助构建群体免疫屏障。结合过往防控经验来看，2023年3月全球在研的382个新冠疫苗中，183个进入临床、53个获批上市或紧急使用，这些疫苗虽无法预防感染传播，却有效降低了重症率和病死率；另有多篇文献证实，接种流感疫苗也能对新冠病毒感染者产生交叉保护作用，减轻病情严重程度，这也从侧面印证了“激活免疫系统实现广谱防护”的可行性，而鼻喷通用疫苗的防护范围更广泛、使用更便捷，应急价值更为突出。
但需清醒认识到，该疫苗仍存在潜在风险——其让免疫系统比较长期处于高度警戒状态的作用原理，可能打破人体免疫平衡，引发自身免疫病等副作用。2025年诺贝尔生理学或医学奖获得者的核心贡献正是描绘了免疫系统的“平衡之道”，揭示了免疫系统不“攻击自己”的关键奥秘。因此笔者认为，这款鼻喷通用疫苗更适用于高致病性新发突发呼吸道病毒感染的紧急防控，而非常规季节性预防。
我们团队目前正推进“通用呼吸道病毒鼻喷疫苗”研发，将其作为国家战略储备，应对未来可能暴发的疫情。将来一旦有新的高致病性呼吸道病毒流行，可快速将该鼻喷疫苗与口罩分发给民众自行使用，预计十天内即可启动全民自体免疫，即便无法完全阻断病毒传播，也有望有效降低重症率和病死率，挽救大量生命，为全球突发公共卫生事件防控提供中国方案。
朱轩，教授
香港大学微生物系
这项由斯坦福大学Bali Pulendran团队发表于《Science》的研究重塑了疫苗学的逻辑。其核心创新在于通过TLR激动剂与抗原联合递送，持续调动先天免疫和适应性免疫，用适应性免疫对天然免疫进行表观遗传重编程。T细胞经RANKL轴对肺泡巨噬细胞进行训练，使其获得持久广谱防御能力，不仅对新冠病毒、流感、细菌有效，还能抑制过敏性哮喘，标志着疫苗范式向局部黏膜封锁与组织免疫重塑转变。
然而，从实验室走向应用仍面临一定挑战。目前该策略仅在小鼠中验证，人类和小鼠上呼吸道区别较大，同时人体呼吸道免疫微环境更为复杂，尤其是经历复杂病原体暴露史的成年人，其预存免疫可能对疫苗效果产生未知干扰，临床安全性与有效性仍需严格验证；长期保护时长及潜在免疫耐受风险有待评估。此外，此策略对长者及免疫力低下人群的适用性尚不明。总体而言，这项研究证明了我们可以通过免疫干预将肺部转化为具有主动学习和记忆能力的免疫堡垒，为人类最终实现一苗防多病、从容应对未知病原体威胁，点亮了一盏关键的航灯。
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