新药让肿瘤迅速缩小，有这种耐药突变的肺癌患者迎来新治疗机会|全国肿瘤|小细胞|新药|治疗|耐药|肺癌

作者：seacat

2-4%的非小细胞肺癌存在PIK3CA突变，常与其他驱动基因共存，并导致治疗耐药。以往的PI3K抑制剂毒性较大，其应用受限，而随着新型高选择性PI3Kα抑制剂伊那利塞在国内获批乳腺癌适应症，PIK3CA突变非小细胞肺癌也有了高效低毒的潜在新药。

近期医学期刊《肺癌》报道了上海的两例难治的PIK3CA突变非小细胞肺癌（1例为鳞癌）患者接受伊那利塞治疗后获得迅速缓解且毒性轻微，为伊那利塞应用于非小细胞肺癌提供了初步证据。

图片来源：包图网

四通八达的癌症高速公路：

PI3K–AKT–mTOR 通路

在乳腺癌和非小细胞肺癌中， PIK3CA基因发生突变就会导致I型PI3K激活，再激活下游的AKT。这个AKT激活了就麻烦了，它是个四通八达的枢纽，这个枢纽打通了，那么除了刺激细胞增殖的mTORC1激活，其他减少凋亡，促进转移，血管生成的通路如BAD、RHO、FOXO、都会打开。

要堵住PI3K–AKT–mTOR 通路，最好是从起点PI3K入手，其次在关键枢纽AKT上堵住也可以，但再后面去堵mTORC效果就不好说了，因为AKT分出去的通路太多了。

图一 PI3K–AKT–mTOR通路

PIK3CA突变是非小细胞肺癌重要的耐药突变

一项针对 1144 例非小细胞肺癌患者的大型研究，使用二代测序 (NGS) 研究了肿瘤组织的PIK3CA突变。结果在3.7 % 的患者中发现了PIK3CA突变，鳞状细胞癌 (8.9%) 比腺癌 (2.9%) 更常见。其中E545K突变 (57.1%) 最常见，其次是 H1047R (16.7%) 和 E542K (14.3%) 突变。重要的是，该研究发现，在相当一部分患者 (57.1%) 中，PIK3CA突变与EGFR、BRAF、ALK和KRAS等驱动基因的致癌性改变共存。

由于PIK3CA突变常与其他驱动基因改变共存，且位于这些驱动基因的信号通路下游，因此PIK3CA突变是一种耐药突变。

图二 PI3K–AKT–mTOR通路位于EGFR、MET、ALK等下游，其改变是这些相应靶向治疗耐药的原因之一

PIK3CA突变多线耐药，伊那利塞迅速起效，脑转、鳞癌均有效

病例1

为71岁男性肺腺癌，EGFR 20外显子插入突变，伴有PIK3CA H1047R突变， PD-L1 TPS<1%。患者一线治疗为培美曲塞+铂类化疗联合贝伐珠单抗6个月，培美曲塞+贝伐珠单抗维持治疗2个月，培美曲塞+安罗替尼维持治疗1个月，因化疗引起骨髓抑制，同时声音嘶哑。

更换为伏美替尼治疗3个月，右肺病灶增大，胸腔积液增加，更换为舒沃替尼治疗5个月，右侧胸膜病灶增大，胸腔积液增加，出现脑转移。经胸腔穿刺活检，依然为肺腺癌，EGFR 20外显子插入突变，伴有PIK3CA H1047R突变。

患者接受口服伊那利塞（每日6毫克）治疗，声音嘶哑症状两周内迅速缓解，治疗一个月后复查显示包括脑转移和肺部肿瘤均显著缩小，且肺部肿瘤出现空洞。不良反应仅为1级口腔黏膜炎。患者接受伊那利塞已5个月。

病例2

为54岁女性肺鳞癌，KRAS G12D突变，伴有PIK3CA E545K/ H1047R突变，PD-L1 TPS 20%+。患者一线治疗为脂质体紫杉醇+顺铂+信迪利单抗，1个月后右肺病灶增大，之后接受了2周期白蛋白紫杉醇+奈达铂/顺铂+信迪利单抗治疗，第5个月时因化疗引起骨髓抑制，治疗方案更换为白蛋白紫杉醇+信迪利单抗+安罗替尼，治疗5周期后出现右肩疼痛，检查发现右肺病灶增大。

患者接受口服伊那利塞（每日6毫克）治疗，肩痛症状两周内改善，1个月后复查显示肿瘤显著缩小，并出现空洞。患者接受伊那利塞已5个月，无明显不良反应。