Mol Psychiatry｜熬实验、赶课题易抑郁？福建医科大学沈祖成团队揭秘慢性应激致抑郁的全新机制|免疫性疾病|慢性应激致抑郁|抑郁症|抗抑郁|沈祖成|治疗|福建医科大学|西汀

生活中有人长期被工作、生活压力困扰，慢慢变得情绪低落、对喜欢的事提不起兴趣，这其实和抑郁症的表现相似。科学家发现，大脑伏隔核区域的神经信号紊乱是慢性压力诱发抑郁的关键，且越来越多的研究聚焦于神经递质受体的功能调控，试图揭开慢性应激致抑郁的分子密码，为抑郁症的防治寻找新的突破口。

来自福建医科大学沈祖成教授及其研究团队做了一项专门研究，标题为《 Dual regulatory roles of CPT1C in chronic stress-induced depression-related outcomes 》，相关成果于2026年2月25日发表在《Molecular Psychiatry》期刊上。本研究发现慢性应激会使伏隔核中 D2 型中等棘神经元的 CPT1C 蛋白上调，该蛋白既通过脱棕榈酰化修饰促进 GluA1 蛋白的膜定位，又通过靶向 TSC2 解除对 mTORC1 信号的抑制来促进 GluA1 合成，双重调控增强 D2-MSN 的突触传递并诱发抑郁样行为；而 D1-MSN 中 CPT1C 是氟西汀发挥抗抑郁作用的关键，证实 CPT1C 是抑郁症治疗的潜在新靶点。

简而言之，这篇论文聚焦慢性压力导致抑郁的问题，发现大脑伏隔核里的 CPT1C 蛋白就是关键所在，找准了抑郁症治疗的全新潜在靶点。接下来，我们就一起看看研究人员究竟是怎么一步步揭开这个奥秘的吧。

GluA1脱棕榈酰化是抑郁诱因，CPT1C为核心调控蛋白

首先，本研究构建 CRS、CUMS 小鼠抑郁模型，经 ABE、表面生物素化实验发现，应激后伏隔核 GluA1 总表达升高、棕榈酰化降低、膜表达增加，二者负相关；立体定位微注射 2-BP 降低 GluA1 棕榈酰化，小鼠出现抑郁焦虑样行为，证实其棕榈酰化不足是致郁重要环节。WB 检测显示应激后伏隔核 CPT1C 表达显著升高，过表达该蛋白可降低 GluA1 棕榈酰化、提升膜表达，增强突触传递与神经元活性，诱发小鼠抑郁样行为，证明 CPT1C 是调控 GluA1 脱棕榈酰化及抑郁行为的核心蛋白。

D2-MSN中CPT1C是应激抑郁的关键调控因子

接下来，作者用Ribo-Tag 技术和磁珠分选分离伏隔核 D1/D2-MSN，发现应激后 CPT1C 仅在 D2-MSN 中上调。Cre-loxP 技术实现 D2-MSN 特异性过表达 / 敲低 CPT1C，过表达使 GluA1 脱棕榈酰化、膜表达增加，高频刺激长时程增强（HFS-LTP）实验显示突触传递增强，小鼠出现抑郁焦虑样行为；敲低则逆转应激引发的 GluA1 异常和神经元过度激活，完全改善小鼠抑郁样行为。也就是说，D2-MSN 中的 CPT1C 异常，才会触发压力导致的抑郁。

CPT1C通过靶向TSC2激活mTORC1促进GluA1合成

WB 检测发现，应激和 D2-MSN 中 CPT1C 过表达均使 GluA1 总表达升高，敲低 CPT1C 则降低 GluA1 表达。WB检测信号通路发现，CPT1C 不影响 BDNF-TrkB-AKT/ERK 通路，但通过下调 TSC2 解除对 mTORC1 的抑制，激活的 mTORC1 促进 GluA1 合成。CPT1C 不仅修饰 GluA1，还能指挥细胞合成更多 GluA1，是从合成到修饰的双重调控者。

D1-MSN中CPT1C是氟西汀抗抑郁的必要条件

最后，腹腔注射氟西汀处理小鼠，发现其仅上调 D1-MSN 中 CPT1C，降低该区域 GluA1 棕榈酰化并增加膜表达。AAV 病毒敲低D1-MSN 中 CPT1C，完全逆转氟西汀对 GluA1 的调控作用，全细胞膜片钳显示突触传递增强效应消失，氟西汀的抗抑郁行为学效果也被消除，说明 D1-MSN 的 CPT1C 是氟西汀发挥作用的关键。

全文总结

本研究以慢性应激诱导的抑郁症为研究对象，聚焦伏隔核区域的 CPT1C 蛋白，通过多种分子、细胞和行为学实验，证实 CPT1C 在不同亚型中等棘神经元中发挥双向调控作用：D2-MSN 中 CPT1C 通过脱棕榈酰化修饰和激活 mTORC1 信号通路，双重调控 GluA1 的膜定位与合成，增强突触传递并诱发抑郁样行为；D1-MSN 中 CPT1C 是氟西汀发挥抗抑郁作用的核心靶点。研究首次揭示了 CPT1C 作为 GluA1 双重调控者的作用机制，明确了其在抑郁症发生和治疗中的关键作用，为抑郁症提供了新的潜在治疗靶点。