作者：seacat
在肺癌精准治疗时代，很多患者都知道一个重要指标——EGFR突变。
只要检测到EGFR突变，很多患者就可以使用EGFR靶向药物（EGFR-TKI），往往能获得比传统化疗更好的疗效。
但在临床上医生也发现：
同样是EGFR突变患者，治疗效果却差别很大。
有的人靶向治疗几年都控制得很好，而有的人却进展较快。
为什么会出现这种差异？
广东省人民医院广东省肺癌研究所的一项大型回顾性研究给出了新的解释：
部分患者除了EGFR突变，还同时存在EGFR扩增，这可能影响生存和治疗效果。
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EGFR突变和EGFR扩增有什么区别？
很多患者听说过EGFR突变，但很少听说EGFR扩增。
其实这是两种完全不同的基因变化。
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EGFR突变：基因结构改变
EGFR突变是指基因序列发生变化。
最常见的两种突变是：
- 19外显子缺失（19del）
- 21外显子L858R突变
这两种突变占85%–90%的EGFR突变。
突变会让癌细胞持续接收到“生长信号”，导致肿瘤快速生长。
而EGFR-TKI靶向药物正是通过阻断这个信号通路发挥作用。
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EGFR扩增：基因数量增加
EGFR扩增则是另一种情况。
简单理解就是：
EGFR基因在细胞里复制了很多份。
基因数量变多
- EGFR蛋白表达增加
- 生长信号被放大
研究显示：
EGFR扩增在5.4%–44%的非小细胞肺癌中可以出现，而且在EGFR突变患者中更常见。
这意味着有些患者会同时存在：
EGFR突变 + EGFR扩增
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广东省人民医院研究：纳入781例患者
这项研究回顾分析了781例EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者，其中162例合并EGFR扩增。
所有患者：
- 均为局部晚期或转移性肺癌
- 一线接受EGFR-TKI单药治疗
研究重点分析：
EGFR扩增是否会影响患者的生存和疗效。
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总体趋势：EGFR扩增患者生存更短
研究首先比较了：
EGFR突变 + EGFR扩增单纯EGFR突变两组患者的生存情况。
结果两组患者的中位无进展生存期（PFS）没有明显差异（扩增15.3个月vs 无扩增16.8个月），但中位总生存期（OS）有一定差异：
- 无EGFR扩增患者中位OS：37.3个月
- EGFR扩增患者中位OS：32.7个月
也就是说：
EGFR扩增患者总体生存期更短。
虽然统计学差异没有达到显著，但已经提示：
EGFR扩增可能代表一种更“凶险”的肿瘤类型。那么具体哪些患者合并EGFR扩增预后较差呢？
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关键发现：L858R突变合并EGFR扩增预后明显更差
当研究进一步细分到不同突变类型时，一个非常重要的结果出现了。
在EGFR 19del突变患者中不论是否合并EGFR扩增，患者的中位PFS和OS均无显著差异。
然而在EGFR L858R突变患者中：
如果同时存在EGFR扩增，患者的生存明显更差。
研究数据显示：
无EGFR扩增
中位PFS为12.4个月，中位OS为31.2个月
合并EGFR扩增
中位PFS为8.9个月，中位OS为21.5个月
也就是说EGFR L858R突变合并EGFR扩增的患者：
- 疾病进展时间缩短约3.5个月
- 总生存期缩短接近10个月
这说明：
L858R + EGFR扩增
是一种预后较差的分子亚型。
图一EGFR 19del和L858R突变（mu）,是否合并扩增（amp）的无进展生存期和总生存期曲线
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L858R+EGFR扩增治疗差异：二代TKI疗效优于三代TKI
研究还有一个非常值得关注的发现。
在19del突变+EGFR扩增患者中，二代和三代EGFR-TKI的中位 PFS 和 OS 无显著差异。
然而在L858R突变 + EGFR扩增患者中，研究者发现二代TKI疗效比三代TKI明显更好：
中位无进展生存期（PFS）：
二代TKI--11.1个月
三代TKI--7.0个月
中位总生存期（OS）：
二代TKI--32.4个月
三代TKI--15.4个月
换句话说：
使用二代TKI的患者生存期几乎延长了一倍。
这一发现非常具有临床意义。
注：本研究中，33例EGFR突变 + EGFR扩增患者接受了第二代EGFR-TKI治疗，其中24例出现疾病进展。在这24例进展患者中，13例接受了第三代EGFR-TKI作为二线治疗，1例接受了第三代EGFR-TKI联合MET-TKI治疗。这提示EGFR突变+EGFR扩增接受二代TKI治疗耐药后出现T790M的比例可能与单纯EGFR突变差异不大，约一半的耐药患者依然可以序贯三代TKI治疗。
图二 EGFR扩增患者中，19del和L858R患者接受二代和三代TKI治疗的无进展生存期和总生存期曲线
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为什么第二代靶向药在L858R+EGFR扩增患者中可能更有效？
可以用一个简单的比喻来理解。
癌细胞的生长，就像是被一条一直打开的水龙头不断供水。这个“水龙头”，就是EGFR信号通路。
而EGFR靶向药的作用，就是把这个水龙头关掉。
但不同类型的药物，“关水龙头”的方式不一样。
第一代靶向药更像是
在水龙头上轻轻拧一下(可逆抑制)，暂时把水流变小，但有时水还会慢慢流出来。
第二代靶向药（阿法替尼和达可替尼）则更像是
把水龙头直接锁住（不可逆抑制），让它很难再被打开，因此能够更持久地阻断癌细胞的生长信号。
对于L858R突变这种对EGFR信号依赖较强的肿瘤来说，这种更强、更持久的抑制作用可能比第一代TKI带来更好的疗效。
而当出现EGFR扩增时，情况就更复杂了。
EGFR扩增可以理解为：
原来只有一个水龙头，现在突然变成了很多个水龙头同时在放水。
如果药物的作用不够强，就可能出现：
有的水龙头被关住了，但还有其他水龙头在继续流水。
第二代EGFR-TKI的特点是：
不仅能更牢固地“锁住”EGFR这个水龙头，
还可以同时关掉几个相关的水龙头（HER家族受体）。
因此在EGFR扩增这种“水龙头很多”的情况下，第二代TKI可能更容易把这些生长信号一起压制住，从而取得更好的治疗效果。而第三代TKI的特点是更精准地关掉EGFR这一个水龙头，因此在L858R+EGFR扩增患者中反而不及第二代TKI有效。
此外，一些L858R+EGFR扩增 患者在使用第二代TKI耐药后，仍然可以继续使用第三代TKI进行后续治疗。
这种“二代→三代”的治疗顺序，在真实世界研究中也被证明可能帮助患者获得更长的总生存期。
图片来源：包图网
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这项研究对患者意味着什么？
这项研究为肺癌精准治疗提供了新的思路。
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EGFR突变患者并不完全一样
过去很多人认为：
只要是EGFR突变，治疗方案差不多。
但实际上：
不同分子特征
可能需要不同治疗策略。
2
L858R患者可能需要更多分子信息
对于：
EGFR L858R突变患者
未来可能需要更加关注：
是否存在EGFR扩增。
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靶向治疗将越来越精准
随着基因检测技术发展，未来医生在选择药物时可能不仅看：
- 突变类型
- 还会参考基因扩增等信息
从而实现更精准的个体化治疗。
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广东省人民医院这项研究提示：
EGFR L858R突变 + EGFR扩增
可能是一种预后较差的肺癌亚型。
同时研究发现：
在这类患者中
第二代EGFR-TKI可能带来更好的生存获益。
这也提醒我们：
随着研究不断深入，肺癌的精准治疗正在越来越细化。
图片来源：包图网
未来更多基因信息将帮助医生为每一位患者选择更合适的治疗方案。
参考文献
Yin, Lin-Xi et al. Prognostic impact and treatment options for EGFR-mutant non-small cell lung cancer with concurrent EGFR amplification.
Lung Cancer, Volume 214, 109339
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