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黎励文教授从临床视角，结合国内外指南共识，深度解析早诊早治是改善ATTR-CM患者预后的关键路径。
转甲状腺素蛋白淀粉样变（transthyretin amyloid，ATTR）是一种因转甲状腺素蛋白（transthyretin，TTR）稳定性下降、错误折叠并沉积所导致的系统性淀粉样变性，主要累及心脏与周围神经[1，2]。由于临床表现多样且缺乏特异性，ATTR长期以来面临严重的漏诊、误诊和延迟诊断困境——从症状出现到明确诊断往往耗时数年，而这段被延误的时间，正是患者从可干预的早期阶段滑向不可逆心力衰竭的黄金窗口期。近年来，随着无创影像学技术的进步和多款对因治疗药物的问世，ATTR的诊疗格局正在发生深刻变革。早期诊断意味着什么？对因治疗究竟能带来怎样的临床获益？临床医生又该如何在错综复杂的临床表现中抽丝剥茧，抓住最佳干预时机？带着这些问题，我们特邀广东省人民医院黎励文教授，结合最新指南共识与临床实践经验，深度解析转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病（transthyretin amyloid cardiomyopathy，ATTR-CM）的早期诊断策略与治疗进展。
Q1：我们知道，转甲状腺素蛋白淀粉样变（ATTR）是持续进展性疾病，诊断滞后会严重影响患者的预后，请您结合ATTR的疾病特点、最新指南和专家共识中的相关推荐，谈谈早期诊断与早期治疗在改善这类患者预后中的重要性？
黎励文教授：
ATTR-CM是由转甲状腺素蛋白变异所致，其病理本质为淀粉样物质在心脏和心外组织中不断沉积，导致心脏结构和功能进行性受损。心脏受累在ATTR患者中极为普遍，约50%~80%的患者会出现心脏损伤，且是决定患者远期预后的关键因素[2]。在未被及时诊断和治疗的情况下，患者心功能会逐渐恶化，生活质量显著下降。遗传型与TTR基因突变相关，患者确诊后中位生存期约为2.5至3.5年；野生型与年龄增长密切相关，诊断后中位生存期约为3.5至5年[1]。这一数据凸显了疾病本身的致命性，也折射出诊断滞后带来的严重后果。
近年来，随着多种对因治疗药物的问世，ATTR-CM的早期干预已成为现实。现有对因治疗的本质是“延缓疾病进展”，因此启动治疗越早，患者的心血管获益越大。既往临床研究证实，与安慰剂相比，从治疗首月起使用TTR稳定剂（Acoramidis）的患者，其心血管死亡与住院累积事件显著减少，且随着治疗时间延长，获益更为显著。至第30个月时，每100例接受对因治疗的患者，其心血管事件[心血管相关死亡（cardiovascular-related mortality，CVM）或复发性心血管相关住院事件（cardiovascular-related hospitalization，CVH；含首次及后续CVH、紧急心衰就诊）]可减少53次[3]。这一数据有力证明，早期启动对因治疗能够更有效地延缓病情进展，降低心血管事件风险，为患者带来更优的远期预后。
然而，临床上需要警惕的是，一旦患者进入不可逆的心功能损伤阶段，治疗的获益将极为有限。当患者在6分钟步行测试中行走距离不足100~150米，伴有N末端B型钠尿肽原（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）水平>8500 pg/mL，以及估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）显著下降时，即使启动对因治疗，药物治疗效果可能有限，患者可能需要考虑心脏移植评估或姑息治疗[4]。
美国心脏病学会（American College of Cardiology，ACC）最新发布的ATTR-CM指南明确指出，最佳治疗时机是在症状出现后、尚未发生严重的终末器官功能障碍之前，从而避免终末器官功能不可逆的损伤[4]。指南推荐适合接受对因治疗的人群为：经放射性核素显像确诊为ATTR-CM或组织活检证实存在转甲状腺素蛋白淀粉样沉积；存在心力衰竭临床病史；纽约心脏病学会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级为I~Ⅲ级；症状越轻微，意味着患者处于疾病更早期阶段，此类患者接受对因治疗的获益最为显著[4]。
因此，对于ATTR-CM患者，实现早期诊断和早期干预，是保留心功能、改善生活质量、延长生存期的关键所在。这不仅要求临床医生提升对该病的识别与诊断能力，更需要在确诊后树立积极启动对因治疗的治疗理念，以最大限度地延缓疾病进展，改善患者预后。
Q2：正如您刚才所说，早期诊断ATTR-CM是改善预后的关键一步。最新指南和专家共识中也强调了综合评估多种临床表现与辅助检查的重要性。能否请您结合指南和专家共识的相关推荐，分享一下您在临床工作中推动早期诊断的具体策略和实践经验？
黎励文教授：
ATTR的临床表现非常多样且缺乏特异性，这正是导致疾病诊断延迟的主要原因。特别是野生型ATTR-CM，在我国存在严重的漏诊、误诊以及延迟诊断问题，直接导致患者治疗延误和预后不佳[5]。既往国内外指南多基于单一临床表现提供诊疗指导，而今年我们发表的《转甲状腺素蛋白淀粉样变性多学科协作筛查与诊断路径专家共识》，首次提出了一套更贴近我国临床实际的多学科系统管理策略，有利于推动ATTR的早期筛查和规范诊疗[5]。
由于ATTR是系统性疾病，患者常就诊于不同科室。专家共识强调，临床医生应仔细询问患者的临床表现、疾病史和家族史。这需要加强临床医生基本理论、基本知识和基本技能的培训。在诊断路径上，建议首先综合评估患者心脏内外的症状，识别ATTR高危临床情况。
这些高危因素包括[5]：患者有ATTR家族史或不明原因疾病家族史，家族内出现过快速进展性多发性神经病、心力衰竭、心原性猝死及心律失常等情况；无症状TTR致病基因突变携带者，一旦发现先证者，应按照指南建议进行家系筛查；不明原因的心力衰竭，特别是射血分数保留的心衰（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）患者；原因不明的左心室肥厚；年龄≥65岁的老年患者，若合并低流速、低压力阶差的主动脉瓣狭窄或严重主动脉瓣狭窄，应进行ATTR-CM筛查；患者存在心脏外表现，如不明原因的慢性进行性神经病变，包括腕管综合征、椎管狭窄，或肩关节、膝关节等病变表现，尤其对特定治疗无应答时需进一步检查。
专家共识推荐了ATTR警示征的评估[5]。以心脏表现为主者，若存在不明原因的左心室任何部位室壁厚度≥12毫米，且合并至少一条ATTR-CM警示征，应怀疑ATTR-CM可能。这些警示征包括：心电图QRS波电压与心室肥厚不匹配的非高电压或低电压表现；心电图存在心房颤动、房室传导阻滞等心律失常；持续性的低水平利钠肽或肌钙蛋白升高；患者既往有高血压病史但现在血压正常甚至低血压；出现蛋白尿等。以神经表现为主者，若排除糖尿病等常见病因所致的慢性进行性感觉或感觉运动神经病，且合并至少一条遗传型转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（hereditary transthyretin amyloidosis with polyneuropathy，ATTRv-PN）警示征，应怀疑ATTRv-PN可能。
图：ATTR-CM和ATTRv-PN警示征评估[5]
在确诊路径上，共识明确建议遵循“先无创，后有创”原则[5]。主要检查手段包括生物标志物测定、无创多模态影像学检查、组织活检和基因检测。当放射性核素骨显像显示心肌对99锝的摄取量达到2级或3级，同时血液游离轻链、血清或尿蛋白免疫固定电泳未检测出单克隆抗体，且超声心动图或心脏磁共振检查存在典型心脏淀粉样变性特征时，可诊断ATTR-CM。若放射性核素骨显像无法明确诊断，可通过组织活检确诊，病理诊断仍是金标准。确诊后还应完成分型及多器官受累评估，并开展家系筛查和长期随访。
美国ACC最新指南也为ATTR-CM早期诊断提供了清晰的临床路径，与国内专家共识相近。在游离轻链分析时，ACC指南建议使用κ和λ游离轻链的比值而非绝对水平，并需警惕肾功能不全患者可能出现κ/λ比值升高。因此，即使出现游离轻链升高，也不能据此直接排除ATTR，需要综合多方面因素进行判断[4]。这对我们的临床实践具有借鉴意义。
为实现ATTR早期诊断，专家共识还建议完善以心血管内科和神经内科为核心的多学科协作诊疗机制，逐步建立ATTR分级筛查、诊断及转诊机制，充分发挥不同级别医院与专病中心的协同作用。唯有通过系统性综合评估，才能克服ATTR临床表现的异质性，实现早期精准诊断，为后续对因治疗赢得宝贵时间。我们也相信，随着人工智能（artificial Intelligence，AI）的应用，未来AI算法可能辅助检查，助力ATTR-CM的早期诊断。
图：ATTR多学科协作筛查与诊断路径图[5]
Q3：最后，能否请您介绍一下ATTR治疗的核心要点，以及现有对因治疗药物的作用机制与主要的循证证据？
黎励文教授：
美国ACC指南对ATTR-CM的治疗进行了系统总结，包括心衰的优化管理和针对淀粉样蛋白沉积这一核心病因的治疗[4]。在心衰优化管理方面，由于ATTR-CM的疾病特征，传统治疗射血分数下降、轻度下降或保留的心衰药物，其使用需要格外谨慎和个体化。利尿剂是缓解淤血症状的基础用药，但对于ATTR-CM患者，必须警惕过度利尿可能导致低血压、低灌注和肾功能恶化。β受体阻滞剂在射血分数降低心衰（左室射血分数≤40%）患者，或房颤需要控制心室率时可以考虑使用，但需密切监测心率、血压和临床症状变化。血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI）可能对射血分数轻度降低或保留的心衰患者有益。盐皮质激素受体拮抗剂（mineralocorticoid antagonist，MRA）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter-2，SGLT2）抑制剂在缓解淤血和保护肾功能方面显示出潜力，但目前仍缺乏随机对照多中心双盲研究证实其是否适用于所有ATTR-CM患者。
除了心衰症状控制外，针对TTR蛋白沉积的对因治疗药物的出现，无疑是ATTR-CM治疗领域的重大突破。目前对因治疗药物主要包括TTR稳定剂、沉默剂和清除剂三大类。
TTR稳定剂以氯苯唑酸为代表，其作用机制是通过稳定TTR的四聚体结构，有效减少TTR解离和淀粉样物质沉积。ATTR-ACT研究结果显示，氯苯唑酸能够有效降低ATTR-CM患者的全因死亡率和心血管相关住院率[6]。
TTR沉默剂通过促进肝细胞内TTR的mRNA降解，减少TTR蛋白的产生，从而降低血清TTR水平和减少组织中TTR沉积。基因沉默方法包括小干扰RNA和反义寡核苷酸类药物。代表药物如Vutrisiran，依普隆特生钠等。其中，Vutrisiran采用小干扰RNA技术作用于肝脏，从源头上减少转甲状腺素蛋白合成。HELIOS-B研究证实该药物能有效降低ATTR-CM患者全因死亡和心血管事件风险[7]。依普隆特生钠则是反义寡核苷酸药物，既往研究显示其可显著降低ATTR-PN患者血清TTR浓度，减轻神经病变损伤，提高生活质量[8]。目前正在进行的CARDIO-TTRansform Ⅲ期全球多中心临床研究将评估依普隆特生钠治疗ATTR-CM患者的疗效和安全性。
尽管这些药物在临床试验中显示显著疗效，但在实际临床应用中仍面临诸多挑战[4]。首先，如何根据患者具体情况选择最合适的药物和剂量，目前仍缺乏统一标准。不同患者对药物反应存在差异，部分可能出现耐药或副作用，这要求临床医生具备丰富经验和药物学知识，为患者制定个体化治疗方案。其次，TTR稳定剂和沉默剂常规联合其他治疗方法的循证证据不足。此外，目前还缺乏明确的疗效评估与药物调整标准，使临床在面对病情变化时缺乏清晰治疗路径。最后，现有药物均无法逆转已沉积在器官和组织中的淀粉样物质，对已出现严重心肌损害和器官功能障碍的患者疗效有限。未来，单克隆抗体类TTR清除剂等治疗手段，或将进一步丰富治疗方法，为患者带来更多希望。
小结
黎励文教授的分享让我们深刻认识到，ATTR-CM虽然凶险，但并非无计可施——早期诊断是打开治疗之门的钥匙，而对因治疗则是延缓疾病进展、保留心功能的关键。从TTR稳定剂的循证积累到基因沉默技术的突破性进展，从多学科协作的系统构建到个体化治疗方案的精细制定，临床医生手中可用于对抗ATTR-CM的武器正在不断丰富。然而，机遇与挑战并存：如何在高危人群中建立有效的筛查机制？如何在面对异质性临床表现时保持足够的临床警觉？这些问题都需要我们不断探索。
专家简介
黎励文教授
医学博士，主任医师，研究生导师
广东省人民医院、广东省心血管病研究所心内三科行政主任，心衰中心主任
FACC，FESC
中华医学会心血管病分会心肌病学组委员
中国医师协会心力衰竭专业委员会常委
中国医师协会心血管内科医师分会罕见心血管疾病学组委员
中国健康促进与教育协会心肺血管健康分会常委
中国疾病预防控制中心慢性非传染性疾病预防控制中心“心力衰竭全程管理中心工作委员会”副秘书长
国家心血管病专家委员会心力衰竭专委会常委
国家卫健委健康科普专家库成员
广东省医师协会心力衰竭专业委员会主任委员
广东省女医师协会心力衰竭及代谢性心血管疾病专委会主任委员
广东省女医师协会心血管病医防融合分会主任委员
广东省抗癌协会整合肿瘤心脏病学专业委员会副主委
参考文献：
[1]中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组，中华心血管病杂志编辑委员会. 转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变诊断与治疗中国专家共识. 中华心血管病杂志，2021，49(04): 324-332.
[2]国家卫健委.转甲状腺素蛋白淀粉样变性诊疗指南（2025）.https://www.nhc.gov.cn/yzygj/c100068/202507/5b3f41180a42465eb9eec34597bacaf2.shtml.
[3]Masri A, Judge DP, Ruberg FL, et al. Effect of Acoramidis on Recurrent and Cumulative Cardiovascular Outcomes in ATTR-CM: Exploratory Analysis From ATTRibute-CM. J Am Coll Cardiol. 2025 Sep 28:S0735-1097(25)07774-5.
[4]Writing Committee; Kittleson MM, Ambardekar AV, Cheng RK, Griffin JM, Maurer MS, Nativi-Nicolau J, Ruberg FL. Transthyretin Cardiac Amyloidosis Evaluation and Management: 2025 ACC Concise Clinical Guidance. J Am Coll Cardiol. 2025 Oct 31:S0735-1097(25)07719-8.
[5]国家放射与治疗临床医学研究中心. 转甲状腺素蛋白淀粉样变性多学科协作筛查与诊断路径专家共识. 中华心血管病杂志，2026，54(02):146-156.
[6]ATTR-ACT Study Investigators. Tafamidis Treatment for Patients with Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2018 Sep 13;379(11):1007-1016.
[7]Witteles RM, Garcia-Pavia P, Damy T, et al. Vutrisiran Improves Survival and Reduces Cardiovascular Events in ATTR Amyloid Cardiomyopathy: HELIOS-B. J Am Coll Cardiol. 2025 Apr 30:S0735-1097(25)06170-4.
[8]CoelhoT, MarquesWJr, DasguptaNR, et al. Eplontersen for Hereditary Transthyretin Amyloidosis With Polyneuropathy. JAMA. 2023;330(15): 1448- 1458.
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