撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
CAR-T 细胞疗法已彻底改变了血液系统癌症的治疗格局，但在占据癌症绝大多数的实体瘤中，其治疗潜力仍未得到有效发挥，这主要是受到实体瘤中抗原异质性以及免疫抑制性、促纤维化的微环境的限制。
2026 年 3 月 30 日，纪念斯隆·凯特林癌症中心Scott Lowe团队联合 CAR-T 细胞治疗先驱Michel Sadelain教授（博士后张则达为论文第一作者），在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：A convergent uPAR-positive tumor ecosystem creates broad vulnerability to CAR T cell therapy 的研究论文。
该研究表明，uPAR可作为一种广泛适用的CAR-T细胞治疗靶点，能够克服其在实体瘤治疗中的面临的主要障碍，uPAR 靶向的 CAR-T 细胞不仅能够有效清除多种实体瘤，还能摧毁了维持肿瘤的生态系统，还可应用于纤维化及退行性疾病的治疗。
CAR-T 细胞疗法已彻底改变了血液系统恶性肿瘤的治疗方式，以 CD19 为靶点的 CAR-T 细胞疗法在难治性白血病及淋巴瘤中中实现了持久缓解。最近，CAR-T 细胞疗法还被成功应用于自身免疫疾病的治疗，表明了经过基因工程改造的 T 细胞能够消除致病但非恶性细胞群，这凸显了过继细胞疗法在肿瘤学之外更广泛的潜力。
然而，CAR-T 细胞在占据癌症绝大多数的实体瘤中，仍然疗效有限，这主要是由于实体瘤的抗原表达异质性以及免疫抑制、纤维化的肿瘤微环境（TME）限制了 T 细胞的浸润和功能。目前的 CAR-T 策略依赖于诸如 CD19、FOLR1 或 PSMA 等谱系限制/偏向性靶点，这限制了其适用性，并且无法解决推动疾病进展和耐药性的侵袭性肿瘤状态。要克服这些障碍，需要能够界定动态的、维持肿瘤的细胞状态，并同时重塑病理 TME 的靶点。
uPAR（尿激酶型纤溶酶原激活物受体）或许就是这样一个靶点。uPAR 是一种糖基磷脂酰肌醇锚定受体，在伤口愈合过程中调控细胞外基质（ECM）重塑和细胞迁移。它在大多数正常组织中的表达量极低，仅在部分髓样细胞中有所表达，但在恶性肿瘤和纤维化环境中却持续上调，其高水平表达与不良临床预后相关。功能研究表明，uPAR 与转移有关，而在纤维化中，其异常表达会导致慢性炎症和病理性组织重塑。炎症环境还能促进 uPAR 的蛋白水解切割，释放可溶性 uPAR（suPAR），suPAR 是慢性肾病、肝硬化和特发性肺纤维化疾病严重程度的可靠生物标志物。这些观察结果综合表明，uPAR 标记并强化了嵌入纤维化和免疫抑制微环境中的侵袭性、难治性疾病状态。
该团队对于 uPAR 的兴趣源于对细胞衰老的研究，细胞衰老是一种生长停滞程序，可抑制肿瘤的发生，但当衰老细胞积累时，会引发纤维化、免疫抑制和组织功能障碍。在纤维化过程中，成纤维细胞、巨噬细胞和其他细胞类型在呈现衰老样状态时，uPAR 会持续诱导表达；在癌症中，细胞毒性或靶向治疗诱导治疗相关衰老时，uPAR 也会同样上调。
早在 2020 年，Scott Lowe团队与Michel Sadelain团队合作，在Nature期刊发表论文，开发了一种基于 CAR-T 细胞的抗衰老疗法，该 CAR-T 细胞靶向uPAR，能够选择性清除衰老细胞，逆转肝脏纤维化，并且即使长期存在也具有良好的耐受性。
在这项发表于Cell的最新研究中，研究团队将uPAR确立为一种广泛表达的癌症靶点，uPAR 在富含 TP53 和 RAS 通路突变的实体瘤中广泛表达。这些肿瘤呈现出一种由具有衰老特征的 uPAR 阳性基质细胞支持的祖细胞样状态。因此，uPAR 不仅标记了恶性肿瘤，还标记了支持癌症的更广泛的生态系统，这一特性使得 uPAR 有别于其他细胞表面靶点。
研究团队进一步表明，uPAR 靶向的 CAR-T 细胞在多种癌症模型（例如肺癌、胰腺癌、卵巢癌等）中表现出强大活性，诱导肿瘤的持续消退，根除全身性转移。在衰老诱导疗法（例如常规化疗）的协同作用下，能够提高 uPAR 表达水平，从而增加抗原密度，进而提高抗肿瘤效果。并且靶向 uPAR 能够同时消除恶性细胞以及维持免疫排斥（效应 T 细胞局限于肿瘤周围间质，难以渗透到肿瘤巢内）和治疗抵抗的病理间质区，也就是说，uPAR 靶向的 CAR-T 细胞在实现肿瘤杀伤的同时，还摧毁了维持肿瘤的生态系统。
重要的是，uPAR 靶向的 CAR-T 细胞在重建了人源免疫系统的小鼠体内实现了强大的抗肿瘤活性，且未造成持续的骨髓抑制。
该研究的核心发现：
uPAR 能够标记具有纤维化、免疫抑制微环境的 p53 突变型肿瘤；
uPAR CAR-T 细胞可同时靶向肿瘤细胞及其支持性基质；
uPAR CAR-T 细胞清除原发性和转移性肿瘤且骨髓抑制作用极小；
衰老诱导疗法可上调 uPAR 表达并增强 uPAR CAR-T 细胞的疗效。
总的来说，这项研究确立了uPAR作为广泛适用的 CAR-T 细胞治疗靶点，能够克服其在实体瘤治疗中的面临的主要障碍，为下一代 CAR-T 细胞疗法提供了框架，这种疗法超越了细胞谱系，摧毁了维持肿瘤的生态系统，并可能扩展到肿瘤之外，还可应用于纤维化及退行性疾病的治疗。除了 CAR-T 细胞疗法外，uPAR 还可能作为 ADC、抗体递送放射疗法以及 CAR-NK 细胞疗法的靶点。
论文链接：
1. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00269-2
2. https://www.nature.com/articles/s41586-020-2403-9
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