Nat Metab | 黄波团队揭示肝脏胰岛素抵抗底层机制：灭活的GSK-3β被活性氧再激活|活性氧|磷酸化|糖原|肝脏胰岛素|胰岛素抵抗

糖尿病是当今世界极为严峻的公共卫生挑战，目前全球约有5.89亿成年人患有糖尿病，且其发病率仍在上升。肝脏胰岛素抵抗（Hepatic Insulin Resistance,HIR）是糖尿病发生、发展的关键环节。肝脏正常调控血糖可归纳为两个方面：饥饿时，肝脏分解糖原（葡萄糖的聚合体）释放葡萄糖入血，同时将非糖物质如乳酸转变为葡萄糖，维持血糖浓度；进食后，葡萄糖进入肝脏储存为糖原，同时抑制非糖物质转化为葡萄糖，这一过程受胰岛素调控。肝脏胰岛素抵抗是指，进食后，葡萄糖不仅不能够储存为糖原，而且肝脏还将非糖物质转化为葡萄糖释放到血液中，导致外周血过高的葡萄糖浓度。HIR出现往往早于临床可检测的血糖异常，且缺乏特异性生物标志物，其逆转是糖尿病早期防治的核心抓手，然而目前对于HIR形成机制依然认识不清，制约了糖尿病的早防早治及新型药物研发。

2026年4月2日，中国医学科学院基础医学研究所黄波团队在Nature Metabolism发表题为：Revitalizing p-GSK-3β via cysteine sulfenylation promotes hepatic insulin resistance by differentially regulating glycogenesis and gluconeogenesis的研究论文，解开了肝脏胰岛素抵抗（HIR）形成的根本过程，揭示活性氧（ROS）是HIR形成的罪魁祸首。

对健康个体而言，进食后胰岛素分泌，其信号通过激活AKT，磷酸化GSK-3β的Ser9位点，使得GSK-3β失活，从而促进糖原合成并抑制糖异生。然而，在HIR发生早期，尽管上游胰岛素信号通路保持完整，能够将GSK-3β磷酸化，但GSK-3β的酶活性并没有消失，依然高效磷酸化糖原合成酶，从而使得后者失活，抑制葡萄糖储存为糖原。因此，磷酸化的GSK-3β如何从非活性状态重新获得活性是HIR形成与否的分水岭。

团队通过大量研究发现在HIR状态下，肝细胞的ROS水平会升高，后者对GSK-3β第178位半胱氨酸（Cys178）位点进行氧化（次磺酸化修饰，SH变为SOH），竟原本因磷酸化而处于失活状态的p-GSK-3β重新激活。再活化的 p-GSK-3β 一方面磷酸化肝糖原合酶终止糖原生成，另一方面解除被胰岛素抑制的转录因子 FoxO1，FoxO1进而转录激活糖异生关键酶的表达，将非糖物质转变为葡萄糖。这样，肝脏不但不能够将外周血中的葡萄糖进行储存，而且还向外周血释放葡萄糖，造成血糖升高。这种HIR形成机制在小鼠糖尿病模型、2型糖尿病和脂肪肝病人肝组织、以及人肝脏类器官中均得到验证，揪出肝细胞过多产生的ROS是胰岛素抵抗的元凶。

随着当代科技的进步，大量人工合成的化合物通过人类的口和胃肠进入到肝脏，这些成分在肝脏需要进行生物转化，其不可避免地导致ROS生成。本研究这种底层逻辑的揭示对糖尿病的早防早治具有重要意义，为新型糖尿病药物研发提供了理论指导。