Nature Metabolism：黄波团队揭开肝脏胰岛素抵抗的底层机制，为糖尿病防治带来新靶点|糖原|糖尿病|肝脏胰岛素|胰岛素抵抗|脂肪肝

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

在禁食期间，肝细胞通过糖原分解和糖异生来生成葡萄糖；然而，在进食后，通过激活胰岛素信号通路，这一代谢过程会停止。胰岛素通过糖原合酶促进食物中的葡萄糖转化为糖原，并通过脂肪生成促进脂肪酸的生成，从而抑制肝脏葡萄糖生成（HGP），维持全身葡萄糖稳态。

一旦肝细胞对胰岛素失去敏感性，即出现肝脏胰岛素抵抗（Hepatic Insulin Resistance,HIR），它们就不能将外源性葡萄糖合成糖原，甚至还会产生内源性葡萄糖，从而抑制糖原生成，但会激活糖异生。这种双重失调是肝脏内脂肪变性的显著特征，并且是代谢功能障碍相关脂肪肝疾病（MAFLD）、2 型糖尿病（T2D）以及心血管并发症的关键驱动因素。尽管 HIR 具有重要的临床意义，但对于其底层分子机制，目前仍不清楚。

2026 年 4 月 2 日，中国医学科学院基础医学研究所黄波团队（助理研究员陈洁、博士后刘卓航、博士生姜懿珅、江苏省人民医院副主任医师古鉴为论文共同第一作者），在Nature Metabolism期刊发表了题为：Revitalizing p-GSK-3β via cysteine sulfenylation promotes hepatic insulin resistance by differentially regulating glycogenesis and gluconeogenesis的研究论文。

该研究揭示了活性氧（ROS）通过次磺酸化修饰重新激活因磷酸化而失活的p-GSK-3β，从而独立于胰岛素信号通路驱动肝脏胰岛素抵抗的核心机制，为 2 型糖尿病防治提供了全新靶点。

肝脏胰岛素抵抗（HIR）在脂肪肝、糖尿病和心血管疾病的发展中所发挥的重要作用已为人熟知，但其分子基础仍不清楚，这限制了针对性开发治疗策略。

在这项最新研究中，研究团队发现，在肝脏胰岛素抵抗（HIR）状态下，肝细胞的活性氧（ROS）水平升高，原本因磷酸化而处于胰岛素信号失活状态的磷酸化糖原合酶激酶-3β（p-GSK-3β）被 ROS 在第 178 位半胱氨酸（Cys178）位点进行次磺酸化修饰（SH 变为 SOH），得以重新激活，从而导致糖原生成终止和糖异生启动，而这是肝脏胰岛素抵抗（HIR）的两个显著特征。

从机制上来说，被次磺酸化修饰或“氧化激活”的 p-GSK-3β 获得了磷酸化肝糖原合酶的酶活性，能够直接磷酸化肝糖原合酶 GYS2，从而阻止糖原生成；同时，它还能进一步磷酸化被胰岛素抑制的 FoxO1，释放其转录活性，促进糖异生酶的表达，从而将非糖物质转变为葡萄糖。这样依赖，肝脏不仅无法将外周血中的葡萄糖储存为糖原，反而向外周血释放葡萄糖，造成血糖升高。

研究团队进一步证明，上述机制在小鼠糖尿病模型，2 型糖尿病及脂肪肝病人的肝组织，以及人肝脏类器官中均得以保留，揭示了肝细胞过多产生的 ROS 是胰岛素抵抗的元凶。随着科技的进步，大量人工合成化合物经口肠进入肝脏进行生物转化，不可避免地导致ROS生成。这一底层逻辑的揭示对糖尿病的早防早治具有重要意义，为新型糖尿病药物研发提供了理论指导。