撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

原发性和转移性脑恶性肿瘤均属致命疾病，且肿瘤相关巨噬细胞（TAM）在其中高度浸润。增强 TAM 对肿瘤细胞的吞噬作用，对于减缓肿瘤生长至关重要。研究人员付出了巨大的努力来开发靶向脑恶性肿瘤的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），然而，靶向肿瘤的 TKI 是否会影响 TAM 的吞噬功能，目前仍知之甚少。

2026 年 4 月 8 日，陆军军医大学第一附属医院（ 西南医院）/金凤实验室卞修武院士、时雨教授团队（程玥、李天然、王梦茹、兰川为论文共同 第一作者） 在 Science 子刊Science Translational Medicine上发表了题为： Pharmacological Activation of WASp Potentiates Macrophage Phagocytosis and Enhances Ibrutinib Efficacy against Mouse Models of Brain Tumors 的研究论文，

该研究揭示了 布 鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK） 抑制剂伊布替尼（ ibrutinib ） 在抑制脑肿瘤生长的同时，会意外损害肿瘤相关巨噬细胞（TAM） 的吞噬功能，并进一步提出， 靶向 激活 BTK 下游的 Wiskott -Aldrich 综合征蛋白 （ WASp ） ，能够 增强 TAM 吞噬 功能 ，提高 伊 布替尼的抗肿瘤 疗效。

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该封面图示为经过 F-肌动蛋白细胞骨架（蓝色）染色的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的结构照明显微图像。原发性和转移性脑恶性肿瘤通常表现出 TAM 浸润增加；然而，用于治疗的酪氨酸激酶抑制剂（例如伊布替尼）往往会对 TAM 的功效产生不良影响。这项新研究表明，伊布替尼 会破坏 TAM 中的 F-肌动蛋白细胞骨架，并影响其吞噬能力。他们进一步发现，用 WASp 激活剂 EG-011 治疗，可恢复 TAM 中的细胞骨架组织。这在原发性和转移性脑肿瘤的小鼠模型中转化为生存率的提高，表明这是一种值得进一步研究的有前景的联合疗法。

在这项临床前研究中，研究团队报告了“老药新用”的伊布替尼（ibrutinib，一种能够突破血脑屏障的 TKI），能有效抑制几种高表达布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）或骨髓 X 连锁非受体酪氨酸激酶（BMX）的原发性和转移性脑肿瘤的生长，但同时会削弱肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的吞噬功能。

从机制上来说，TAM 中激活的 BTK 与 Wiskott-Aldrich 综合征蛋白（WASp）相互作用并使其磷酸化，从而组织肌动蛋白细胞骨架，这对于吞噬作用至关重要。伊布替尼治疗会破坏 BTK 介导的 WASp 激活，从而降低 TAM 的吞噬效率。通过选择性小分子激活剂EG-011对 WASp 蛋白进行药理学激活，可恢复伊布替尼对肿瘤相关巨噬细胞（TAM）吞噬肿瘤细胞功能的抑制，并有效提高伊布替尼在携带胶质母细胞瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤和肺癌脑转移瘤小鼠中的疗效。

此外，通过单细胞 RNA 测序发现，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）中磷酸化 BTK 或磷酸化 WASp 的表达升高与吞噬性 TAM 亚群的增加相关，并且在胶质母细胞瘤患者队列中，其表达升高与患者生存期延长相关。

总的来说，这项临床前研究强调了在酪氨酸激酶抑制剂（TKI）给药期间评估肿瘤相关巨噬细胞（TAM）对肿瘤外靶点攻击的必要性，并为重新激发巨噬细胞吞噬功能以获得额外临床益处提供了概念验证。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.aed1155