近年来，免疫检查点阻断（ immune checkpoint blockade ， ICB ）疗法通过重塑 T 细胞介导的抗肿瘤免疫反应，显著改变了包括肝细胞癌（ hepatocellular carcinoma ， HCC ）在内的多种肿瘤治疗格局。然而，临床实践表明，大多数 HCC 患者对 ICB 治疗反应有限，甚至很快出现继发耐药。这一瓶颈的背后，是肿瘤细胞与免疫微环境之间复杂而精细的相互作用网络。系统解析这些关键调控机制，对于突破免疫治疗疗效受限具有重要意义。
既往研究已揭示，肿瘤细胞内在的遗传与表观遗传改变（如 DNA 甲基化、组蛋白修饰及染色质重塑）可通过削弱 IFN-γ 信号通路、抗原呈递及 T 细胞效应功能，从而促进免疫逃逸。然而，这些改变是否以及如何影响更 “ 上游 ” 的免疫识别过程 —— 例如抗原递呈细胞介导的吞噬作用 —— 仍缺乏深入认识。因此，解析肿瘤细胞如何调控 “ 被吞噬 ” 这一关键环节，成为理解免疫逃逸的重要突破口。
近日，中山大学肿瘤防治中心周仲国教授、赵明教授联合中山大学生命科学学院陈东萍副教授团队 ， 在 Journal of Clinical Investigation 在线发表题为Tescalcinis a phagocytic checkpoint driving immune escape and limiting immunotherapeutic efficacy in hepatocellular carcinoma的研究论文。该研究鉴定出肝细胞癌中的一种新型“吞噬检查点”分子—Tescalcin（ TESC ） ，并系统阐明其驱动免疫逃逸及ICB耐药的分子机制。
研究发现 ， TESC 在 HCC 肿瘤细胞 中 显著 高表达 ， 且其表达水平与接受 ICB 治疗患者的 不良 预后 密切 相关。通过构建 多种小鼠 HCC 模型 及 体外 功能 实验，研究团队 进一步 证实 ， TESC 通过 抑制 巨噬细胞等 抗原递呈细胞的吞噬功能及抗原呈递 能力 ，促进肿瘤进展 并削弱 ICB 治疗效果 。机制 上 ， TESC 作为一种 典型的 EF-hand 结构 钙结合蛋白，通过 缓冲 胞质 Ca²⁺ 水平 抑制内质网应激 反应 ， 进而 阻止 “eat me” 信号 分子 —— 钙网蛋白（ calreticulin ， CALR ） 向 细胞 膜转位。细胞表面 CALR 表达 的 降低， 使肿瘤细胞逃避免疫系统识别与吞噬，继而抑制抗原呈递和 T 细胞激活，最终促进免疫逃逸及 ICB 耐药的发生。
进一步研究还发现 ， H3K4 三 甲基化（ H3K4me3 ） 是 驱动 HCC 中 TESC 高 表达 的重要表观遗传机制。 在体内 干预 H3K4me3 / TESC 轴，不仅 可恢复 抗原递呈细胞的 吞噬功能 ，还显著 增强 ICB 的抗肿瘤疗效 ，提示该通路具有潜在的转化应用价值 。
综上， 该研究 率先 鉴定 TESC 为 HCC 中的 新型吞噬检查点， 揭示了 其 通过 调控 CALR 膜转位 抑制 抗原递呈细胞吞噬功能， 从而 驱动 HCC 免疫逃逸 与免疫 治疗 耐药 的 全 新机制。靶向 H3K4me3/TESC 轴有望为提升 ICB 疗效 提供新干预 策略。
中山大学肿瘤防治中心 王炯亮 博士研究生、 王骏成 副 主任医师 、潘扬勋 医师 、贺珉睿 硕士研究生 和 郑梽楷 博士研究生为该论文的共同第一作者，周仲国教授 、赵明教授和陈东萍副教授 为论文的通讯作者。
原文链接：https://doi.org/10.1172/jci200415
制版人：十一
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