Cell新子刊：王咸文/刘庄合作开发纳米抗生素，利用反向特洛伊木马策略，对抗超级耐药菌|刘庄(作曲家)|头孢|特洛伊木马|王咸文|纳米抗生素|细菌|耐药性|耐药菌

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

抗生素时代的到来，使得人类能够有效治疗感染性疾病，这显著延长了人类的平均寿命。β-内酰胺类抗生素是目前应用最广泛的抗生素类别，在此类抗生素中，头孢唑林（CZO）是围手术期预防性使用的一线抗生素，然而，细菌外排泵表达的上调，会加速 CZO 耐药性的产生。

2026 年 4 月 10 日，安徽医科大学王咸文教授团队联合苏州大学刘庄教授团队，在 Cell 新子刊Cell Reports Blue上发表了题为：Nanoantibiotic copper-cefazolin combats MRSA infection through a reverse Trojan horse strategy 的研究论文。

该研究开发了一种纳米抗生素——铜-头孢唑林纳米抗生素（Cu-CZO），其利用“反向特洛伊木马”策略，以对抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染。

头孢唑林（Cefazolin，CZO）是临床抗感染治疗的经典药物，但其过度临床使用导致了许多耐药细菌的快速出现。头孢唑林耐药菌株可通过多种机制显著削弱抗生素疗效，包括产生 β-内酰胺酶、改变青霉素结合蛋白、降低细胞膜通透性以及增强药物外排作用。因此，克服头孢唑林的耐药性是延长其临床使用寿命的可行途径。

在纳米医学（Nanomedicine）领域，纳米酶（Nanozyme）因其能通过自由基介导的细胞氧化应激、呼吸链破坏、细胞膜损伤和 eDNA 清除等机制来对抗细菌感染而备受关注。此外，纳米酶强大的催化活性和独特的生物学效应能够调控耐药基因的表达，从而削弱耐药菌对抗生素的耐药性。通过纳米工程赋予抗生素纳米酶特性，可以使耐药菌重新对抗生素敏感。然而，细菌外排泵表达的上调是抗生素耐药性发展的一个关键机制。

“特洛伊木马”策略通过一种“走私”机制促进抗生素进入细胞内，为耐药菌感染提供了有前景的治疗范例。然而，其疗效仍受限于细菌外排泵的过度表达，这会显著降低细胞内药物积累，从而加剧耐药性。纳米抗生素充当抗生素的特洛伊木马，通过“伪装”干扰细菌的抗生素外排机制，从而减少抗生素的主动外排。从机制上来说，这种“反向特洛伊木马”方法与传统特洛伊木马策略类似，但在功能上却与之相反。因此，这种方法为新型纳米抗生素的开发以及使耐药病原体重新对现有治疗药物敏感提供了理性框架。

在这项最新研究中中，研究团队通过配位自组装法合成了铜-头孢唑林纳米抗生素（Cu-CZO），以对抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染。

Cu-CZO 采用了“反向特洛伊木马”策略来对抗耐药菌感染，在反向特洛伊木马策略中，Cu-CZO 伪装成 CZO 的“特洛伊木马”，破坏细菌的铜转运系统，导致 CopA 转运蛋白表达下调。这抑制了铜的外排，从而导致 Cu-CZO 在细胞内积累，规避了由外排介导的抗菌素耐药性，以实现卓越的杀菌效果。

进一步体内实验表明，Cu-CZO 在皮下脓肿和急性感染伤口模型中均表现出显著的抗菌效果，并促进了伤口愈合。此外，Cu-CZO 还能清除过量的炎症细胞因子，并显著加速皮肤结构和功能的恢复。

这些研究表明，这种纳米抗生素策略通过实施“反向特洛伊木马”策略，克服了耐药菌中 CZO 主动外排的关键耐药机制，从而为从根本上解决抗生素耐药性问题以及延长现有抗生素的临床使用寿命提供了新范例，具有巨大的临床转化潜力。