编者按：
每一项研究的诞生，都离不开医者探求真理的执着；每一项成果的发表，都离不开医者坚持卓越的付出。由中国抗癌协会指导、中国抗癌协会基层赋能委员会特别策划的CACA专家说-STAR访谈项目暨科研洞见，大咖请讲，让我们走进研究者，解读数据背后的力量。
本期特邀浙江大学医学院附属第二医院刘月教授接受专访，就“ctDNA作为转移性结直肠癌的预后生物标志物：ALTER-C002研究中治疗反应与生存结局的事后分析”展开详细讨论。
❖特邀嘉宾❖
浙江大学医学院附属第二医院
浙江大学医学院附属第二医院大肠外科 副主任医师、医学博士
美国Methodist医学中心联合培养博士
中国医师协会结直肠肿瘤专委会肠内肠外营养学组委员
浙江省医学会肿瘤学分会青委会委员
浙江数理医学会炎症性肠病多学科诊疗专委会秘书
主持国家自然科学基金和浙江省自然科学基金各1项
以第一作者在BMC Medicine、Nature Communications等杂志发表结直肠癌相关论文10余篇
《肿瘤医学论坛》：“ctDNA作为转移性结直肠癌的预后生物标志物：ALTER-C002研究中治疗反应与生存结局的事后分析”已发表在Biomolecules & Biomedicine杂志，请您介绍一下这项研究的研究背景和研究方法。
刘月教授：
结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）是全球高发的消化道恶性肿瘤，发病率与死亡率分别位居全球第3位和第2位[1]，我国CRC发病率、死亡率在全部恶性肿瘤中分别位居第2位及第4位[2]。约20%的患者初诊时已发生转移，另有25%的局限性患者最终进展为转移性结直肠癌（mCRC）[3]。目前，双药或三药化疗联合靶向药物的系统性治疗仍是mCRC的主要治疗手段，但患者5年生存率仅约14%，预后较差[3, 4]。CRC已成为威胁公共健康的重大隐患。
临床实践中，能够提示治疗结局和疾病进展的生物标志物对于临床决策至关重要。传统的影像学评估存在滞后性，且难以捕捉肿瘤的异质性。近年来，循环肿瘤DNA（ctDNA）作为一种来源于血液的微创、实时指标，在评估肿瘤负荷和治疗反应方面展现出了巨大潜力。多项研究已强调ctDNA在指导特定mCRC亚型靶向治疗策略中的潜力[5, 6]。此外，多项研究显示ctDNA能够影响mCRC的治疗结局[7-9]。ctDNA丰度（通常以最大体细胞等位基因频率（MSAF）表示）的测量已被提出作为评估肿瘤负荷的方法[10]。ALTER-C002研究是一项单臂、II期、多中心临床研究，评估了安罗替尼联合卡培他滨和奥沙利铂（CAPEOX）作为一线方案治疗RAS/BRAF野生型mCRC的疗效和耐受性，结果显示该方案具有良好的疗效和安全性[11]。因此，有必要进一步研究ctDNA的动态变化，以探索其与接受全身性治疗的mCRC患者临床结局的潜在关联。基于此，我们开展了此项事后分析，旨在探索ctDNA水平与患者结局之间的相关性，并同时报告ALTER-C002研究的总生存期（OS）数据[12]。
本项事后分析纳入了ALTER-C002研究中的30例患者，研究中在三个关键时间点采集患者的血浆样本，采样时间分别为：基线（治疗前1周）、C1（接近最佳缓解期，即确认肿瘤最佳总体缓解的影像学评估前后1周内）和C2（数据截止时，对于疾病进展（PD）患者，为影像学检查确诊进展±1周内；对于非PD患者，为数据截止前末次随访时）。检测技术方面，采用包含90个基因的二代测序（NGS）panel，对基线、C1和C2时间点进行ctDNA检测，共获得26例患者在基线及C1时间点的ctDNA数据。对26例具有基线ctDNA信息的患者进行了突变谱分析，对25例（1例因C2时间点ctDNA样本缺失而排除）在三个时间点（基线、C1、C2）均有ctDNA数据的患者进行了ctDNA动力学分析。通过MSAF量化ctDNA丰度，并将MSAF<0.001定义为ctDNA阴性。此项研究分析了基线ctDNA水平与临床病理特征的关系、ctDNA水平在不同亚组（PD与非PD患者[根据C2时间点肿瘤反应分类]、C1时间点ctDNA阳性与ctDNA阴性患者、基线高MSAF与低MSAF[以中位值为界值]患者，以及KRAS/BRAF突变与野生型患者）中对疗效的影响。
《肿瘤医学论坛》：请您详细介绍一下此项研究的研究结果。
刘月教授：
ALTER-C002研究共纳入30例mCRC患者，中位年龄60岁（范围32-72岁），男性占比86.7%，ECOG PS=1分患者占比90.0%。中位随访31.7个月（95% CI，27.8-35.6），整体患者的中位OS为29.7个月（95% CI，21.16-38.24）。在26例具有可分析生物标志物数据的患者中，中位OS为29.7个月（95% CI，27.46-31.94），中位PFS为11.3个月（95% CI，7.30-14.52），客观缓解率（ORR）为76.9%（95% CI，56.4%-91.0%），包括1例完全缓解（CR）和19例部分缓解（PR）。30例患者中共有26例患者有可用的血浆样本，4例患者因缺乏合格的NGS检测血浆而被排除。来自这26例mCRC患者的共77份血浆样本用于ctDNA分析。
我们研究了治疗期间ctDNA动态变化与患者治疗反应的相关性。结果显示，与基线相比，C1时间点MSAF水平显著降低（P<0.001；图1A）。值得注意的是，所有8例ctDNA阴性患者均获得客观缓解（CR=1，PR=7），而ctDNA阳性组的17例患者中有12例达到PR（图1B）。在C2时间点，17例（68%）患者出现PD，8例（32%）患者保持非PD状态。PD组在C2时间点的中位MSAF水平显著高于C1（P<0.001），而非PD组的中位MSAF水平在C2与C1时间点之间无显著性差异（P=0.104；图1C）。进一步分析C1时间点的MSAF水平显示，PD组的中位MSAF显著高于非PD组（P=0.015；图1D）。
图1：ctDNA动力学及其与影像学缓解的相关性
采用18.51%作为MSAF临界值，在基线MSAF高水平与低水平患者之间，未观察到PFS的显著性差异（14.06个月 vs 7.33个月，P=0.104；图2A）。在C1时间点，ctDNA阴性组患者的中位PFS较ctDNA阳性组显著延长（14.52个月 vs 9.17个月，P=0.012；图2B）。此外，KRAS/BRAF突变患者的中位PFS较野生型患者显著缩短（7.16个月 vs 11.40个月，P=0.003；图2C）。
图2：ctDNA指标与PFS
基线MSAF高水平与低水平患者之间的OS存在显著性差异（未达到 vs 22.8个月，P=0.047；图3A）。在C1时间点，ctDNA阴性组患者的OS显著优于ctDNA阳性组患者（未达到 vs 22.8个月，P=0.006；图3B）。此外，与野生型患者相比，KRAS/BRAF突变患者的OS显著缩短（16.2个月 vs 30.4个月，P=0.019；图3C）。
图3：ctDNA指标与OS
本项事后分析的研究结果表明，在接受安罗替尼联合CAPEOX治疗的mCRC患者中，ctDNA的动态变化可能与治疗反应相关。这些观察结果提示，ctDNA可能反映治疗期间的肿瘤动态和分子演变，值得进一步研究。
《肿瘤医学论坛》：请您结合临床实践，谈谈该项研究的临床意义及临床启发。
刘月教授：
ctDNA是目前指导mCRC治疗的重要生物标志物，对mCRC患者预后判断和辅助治疗决策具有关键价值。与传统的影像学评估相比，ctDNA检测具备操作简便、创伤小、可重复性高等优势。本研究提示，在接近最佳影像学缓解时（C1）检测ctDNA，其阴性结果不仅能确认疗效，更能预测更长的生存获益，这为临床医生提供了一个比影像学更早、更灵敏的疗效评估指标，有助于坚定医生及患者的治疗信心，避免过早更换方案。研究还发现，疾病进展时，ctDNA水平再次升高。这意味着动态监测ctDNA可作为实时的“分子警报”，及时发现潜在的耐药和疾病进展，为后续治疗策略的调整争取宝贵时间。此外，我们观察到尽管入组患者均为RAS/BRAF野生型，但ctDNA检测仍发现4例患者为RAS/BRAF突变型。这揭示了肿瘤的时空异质性，并提示ctDNA可能比单次组织活检更全面地捕捉肿瘤的分子全貌，对于组织样本难以获取或检测阴性的患者，ctDNA检测可作为有力的补充手段。本研究证实，ctDNA状态与PFS、OS显著相关，尤其是治疗早期的ctDNA清除是良好预后的强有力预测因子。这为未来将ctDNA作为分层标志物纳入临床试验设计或临床决策提供了坚实的循证依据。
总体而言，ctDNA检测为结直肠癌的个性化治疗提供了动态、非侵入性的监测手段，有助于优化治疗决策，提高治疗效果，减少不必要的治疗负担。不过，目前ctDNA检测仍存在技术局限性和标准化问题，需结合临床实际情况综合判断。未来，随着检测技术的不断进步和临床证据的持续积累，我们期待将ctDNA监测真正整合到常规临床路径中，实现mCRC患者的个体化、精准化治疗，从而改善患者的长期生存。
参考文献：
[1]Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024 May-Jun;74(3):229-263.
[2]Han B, Zheng R, Zeng H, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022. J Natl Cancer Cent. 2024 Feb 2;4(1):47-53.
[3]Biller LH, Schrag D. Diagnosis and Treatment of Metastatic Colorectal Cancer: A Review. JAMA. 2021 Feb 16;325(7):669-685.
[4]Shin AE, Giancotti FG, Rustgi AK. Metastatic colorectal cancer: mechanisms and emerging therapeutics. Trends Pharmacol Sci. 2023 Apr;44(4):222-236.
[5]Shitara K, Muro K, Watanabe J, et al. Baseline ctDNA gene alterations as a biomarker of survival after panitumumab and chemotherapy in metastatic colorectal cancer. Nat Med. 2024 Mar;30(3):730-739.
[6]Zhou J, Li L, Liu Y, et al. Circulating tumour DNA in predicting and monitoring survival of patients with locally advanced rectal cancer undergoing multimodal treatment: long-term results from a prospective multicenter study. EBioMedicine. 2025 Feb;112:105548.
[7]Garlan F, Laurent-Puig P, Sefrioui D, et al. Early Evaluation of Circulating Tumor DNA as Marker of Therapeutic Efficacy in Metastatic Colorectal Cancer Patients (PLACOL Study). Clin Cancer Res. 2017 Sep 15;23(18):5416-5425.
[8]Tie J, Kinde I, Wang Y, et al. Circulating tumor DNA as an early marker of therapeutic response in patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol. 2015 Aug;26(8):1715-22.
[9]Wong AL, Lim JS, Sinha A, et al. Tumour pharmacodynamics and circulating cell free DNA in patients with refractory colorectal carcinoma treated with regorafenib. J Transl Med. 2015 Feb 12;13:57.
[10]Zhou C, Yuan Z, Ma W, et al. Clinical utility of tumor genomic profiling in patients with high plasma circulating tumor DNA burden or metabolically active tumors. J Hematol Oncol. 2018 Nov 6;11(1):129.
[11]Liu Y, Xiao Q, He J, et al. Phase II study of anlotinib in combination with oxaliplatin and capecitabine for patients with RAS/BRAF wild-type metastatic colorectal adenocarcinoma as the first-line therapy. BMC Med. 2022 May 6;20(1):155.
[12]Liu Y, He JJ, Chen S, et al. Circulating tumor DNA as a prognostic biomarker in metastatic colorectal cancer: Post-hoc analysis of treatment response and survival outcomes in the ALTER-C-002 study. Biomol Biomed. 2026 Feb 24.
指导专家：刘月教授 编辑：三一
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