题图 | Pixabay
撰文 | 宋文法
阿尔茨海默病（AD），是一种以进行性记忆丧失为特征的神经退行性疾病。大量研究已证实，外侧内嗅皮层（LEC）是AD病理最早出现异常的脑区，早于海马萎缩，尤其是第2/3层神经元。
在健康大脑中，LEC负责联想记忆编码，是学习新知识、形成新记忆的关键区域，但这一过程严格依赖中脑腹侧被盖区/黑质致密部（VTA/SNc）的多巴胺输入。
多巴胺神经元因其高代谢压力和对氧化应激的敏感性，在衰老过程中本就容易受损。然而，尚不清楚在AD早期阶段，LEC的多巴胺输入是否存在障碍，以及这种障碍是否导致记忆受损。
2026年4月23日，美国加州大学研究团队在"Nature Neuroscience"期刊上发表了一篇题为" Early dopamine disruption in the entorhinal cortex of a knock-in model of Alzheimer’s disease "的研究论文。
研究显示，在AD早期阶段，投射到LEC的多巴胺神经元就出现了功能障碍，并直接导致记忆形成能力受损，而AD早期记忆损伤并非神经元死亡所致，这意味着，在神经元损伤之前，通过调控多巴胺功能，能有效挽救记忆。
重要的是，通过光遗传激活神经元，或使用临床老药左旋多巴（L-DOPA），能成功恢复LEC神经元的记忆编码功能，显著改善记忆损伤。
图源：论文截图
在这项研究中，研究团队采用APP基因敲入小鼠模型（APP-KI），其更贴近人类AD病理进程，分析了AD早期阶段对内嗅皮层功能障碍的影响。
结果发现，在年轻（3-6个月）APP-KI小鼠中，记忆形成能力显著下降，但记忆提取、嗅觉感知功能正常，随着年龄的增长，记忆损伤进一步严重，这精准模拟了AD的早期记忆受损特征。
进一步对内嗅皮层分析发现，AD小鼠模型外侧内嗅皮层第2/3层神经元编码模式出现紊乱，无法完成奖励线索的泛化整合，这直接导致联想记忆编码失败。而在健康小鼠中，第2/3层神经元是联想记忆编码的关键，可将奖励线索整合编码，形成记忆。
值得注意的是，研究发现，AD小鼠模型外侧内嗅皮层多巴胺神经元并没有出现明显结构退化，但针对新奖励线索的多巴胺释放信号显著减弱，显示出多巴胺功能障碍，这可能是导致记忆编码紊乱的核心原因。
接下来，研究团队进一步探索了干预策略，发现通过光遗传激活外侧内嗅皮层多巴胺神经元，可快速恢复AD小鼠模型的学习能力。
另外，使用临床常见的帕金森病药物左旋多巴（L-DOPA，多巴胺前体），同样能恢复小鼠外侧内嗅皮层神经元的记忆编码功能，显著改善联想记忆表现。在tau病理模型中，L-DOPA也显示出类似的记忆改善效果。
左旋多巴治疗恢复联想记忆功能（图源：论文截图）
研究指出，这项研究首次明确，外侧内嗅皮层多巴胺功能异常，可能是AD早期阶段记忆受损的直接原因，L-DOPA作为一种已上市的老药，有望用于缓解早期AD患者的记忆损伤。
综上，结果表明，AD早期记忆损伤并非神经元死亡所致，而是多巴胺功能障碍所致，这意味着，在神经元损伤之前，通过调控多巴胺功能，能有效挽救记忆，为AD治疗开辟了全新路径。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s41593-026-02260-w
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