中国博后一作Cell论文：发现全新lncRNA，调控造血干细胞，影响白血病风险|lncrna|白血病|表型|造血干细胞

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

提到基因，我们想到的往往是编码基因，即那些能够表达出蛋白质的 DNA 序列。然而，我们的基因组中，编码序列占比不足 2%，超过 98% 的非编码区域，一度被贴上了“垃圾 DNA”的标签。但实际上，在这片广阔的非编码区域，有着大量的长链非编码 RNA（lncRNA），它们通常不编码蛋白质，但通过多种方式发挥调控作用。

2026 年 5 月 1 日，哈佛大学医学院Vijay G. Sankaran团队（博士后吕鹏为论文第一作者）在国际顶尖学术期刊Cell发表了题为：Genetic variation reveals a homeotic long noncoding RNA that modulates human hematopoietic stem cells 的研究论文。

研究团队 HOXA 基因座与血液表型相关的变异时，意外发现在 HOXA7 和 HOXA9 之间反义方向存在一种特征不明显的长链非编码 RNA（lncRNA），其在造血干细胞（HSC）自我更新中发挥着关键作用，并将其命名为——HOTSCRAMBL。HOTSCRAMBL 的变异或缺失会降低 HOXA 依赖性急性髓系白血病的风险。

HOX 基因编码高度保守的转录因子，对胚胎发育至关重要，尤其在建立身体轴向模式和界定节段身份方面。其中，HOXA 基因座最初是作为身体分节的调控因子被发现的，而近年来的研究进一步确认了它对正常和恶性造血过程的关键作用。例如，HOXA 基因调控人类和小鼠造血干细胞的特化、自我更新与维持。此外，多个 HOXA 基因（尤其是HOXA9）在急性髓系白血病（AML）中常因体细胞驱动事件的激活而过表达，并提示预后不良。尽管这些发现强调了在造血过程中严格调控 HOXA 基因座的重要性，但其完整的底层调控机制仍未完全明晰。

之前的研究已发现多种调控造血干细胞中 HOXA 基因座表达的因子。例如，SOX17 可通过调控发育期造血内皮中的 HOXA 基因表达来启动定向造血。此外，混合谱系白血病融合蛋白可直接结合并促进白血病中 HOXA 基因的异常表达；造血干细胞中 HOXA 基因座转录延伸的增强会驱动髓系恶性肿瘤的遗传易感性。三维染色质相互作用能够维持增强子-启动子间的远程交互，而 HOXA7 与 HOXA9 之间 CTCF 边界结构的破坏会改变染色质拓扑结构，导致急性髓系白血病中后端 HOXA 基因的异常激活，这凸显了基因组构象在调控 HOXA 基因座中的关键作用。

长链非编码 RNA（long non-coding RNA，lncRNA）也已被证实在 HOXA 基因调控的多个方面发挥关键作用。研究显示，lncRNA Haunt 及其所在基因组区域在胚胎干细胞分化过程中对 HOXA 基因的激活产生相反的影响，凸显了该基因座顺式调控的复杂性。重要的是，HOXA 基因簇内部的反义 lncRNA 对 HOXA 基因表达具有直接的调控作用。例如，lncRNA HOTTIP 能促进染色质激活并介导 HOXA 基因间的染色质环化，其过表达可增强造血干细胞自我更新能力，从而参与急性髓系白血病的发生发展。位于 HOXA1 与 HOXA2 之间的 HOTAIRM1 则通过部分剪接调控机制，在髓系分化过程中调控 HOXA1 和 HOXA4 的表达，同时还能塑造染色质状态和三维结构以协调 HOXA 基因的激活。尽管这些发现证明了 lncRNA 及其他调控因子在该基因座转录调控中的关键作用，但人类遗传变异对 HOXA 基因表达的影响仍鲜有研究。

在这项最新研究中，研究团队在研究 HOXA 基因座内与血液表型相关的遗传变异时，识别出一个与全血细胞计数整体降低、血液癌症风险下降以及人体测量表型变异相关的遗传变异位点——rs17437411。

研究团队发现，这个微小的单个核苷酸的改变，破坏了一个此前未被研究的、位于 HOXA7 和 HOXA9 之间的反义长链非编码 RNA 的活性。研究团队将该 lncRNA 命名为——HOTSCRAMBL（HOXA opposite-strand transcript, stem-cell regulator, antisense mid-cluster between loci）。HOTSCRAMBL 的功能受损会降低人类造血干细胞的自我更新能力。

从机制上来说，HOTSCRAMBL 以 SRSF2 依赖的方式，在造血干细胞（HSC）中调控 HOXA 基因（尤其是HOXA9）的适当表达和剪接。具体来说，HOTSCRAMBL 与剪接因子 SRSF2 联手负责精细化处理 HOXA 基因家族中的明星成员 HOXA9，HOXA9 对造血干细胞极为重要，太多会导致白血病，太少又会让干细胞失去活力。而 HOTSCRAMBL 的存在，确保了 SRSF2 对 HOXA9 的精确剪接，让 HOXA9 得以稳定表达，从而维持造血干细胞处于一种恰到好处的静息与自我更新状态。

一旦 HOTSCRAMBL 发生 rs17437411 位点变异，它将无法协助 SRSF2 对 HOXA9 的精确剪接，导致 HOXA9 表达异常，从而降低造血干细胞的自我更新能力，最终导致干细胞库的萎缩。然而，也正是因为这一变异让造血干细胞自我更新能力下降，让它们没有机会积累足够的致癌突变，从源头上减少了白血病发生的苗头。因此，HOTSCRAMBL 的变异或缺失会阻止 HOXA 依赖的急性髓系白血病的发展。