Nature Medicine：靶向抑制miRNA，减缓心肌梗死后的有害心脏重构|左心室|心力衰竭|心脏|急性心肌梗死|治疗

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

在急性心肌梗死（AMI）之后，心脏会发生病理性重塑过程。其后果之一是左心室收缩功能障碍，即左心室的泵血功能受损。为了代偿这一状况，心肌会过度增大，从而变得更弱。十多年前，德国汉诺威医学院的Thomas Thum教授发现，一种 microRNA——miR-132，是心肌细胞的这种这种有害生长的关键调控因子，其大量积累与心肌细胞的病理性增殖直接相关。

2016 年，Thomas Thum教授创立了Cardior公司，并开发了 miR-132 抑制剂——CDR132L。2024 年，制药巨头诺和诺德以超过 10 亿欧元的价格收购了Cardior公司。

2026 年 5 月 10 日，诺和诺德旗下公司 Cardior Pharmaceuticals 的研究人员在国际顶尖医学期刊Nature Medicine上发表了题为：The microRNA inhibitor CDR132L in patients with reduced left ventricular ejection fraction after myocardial infarction: a randomized phase 2 trial 的研究论文。

该论文报道了 miR-132 抑制剂CDR132L治疗心肌梗死后左心室射血分数降低患者的随机 2 期临床试验数据，结果显示，CDR132L 的耐受性良好，未出现肝、肾、血液或心脏毒性信号，在试验开始时心脏已存在严重不良重构患者，尤其能从 CDR132L 治疗中获益。

尽管在药物治疗方面取得了重大进展，但心肌梗死后的心力衰竭仍是导致疾病和死亡的主要原因。不良的左心室重构，其特征为心室扩张、肥厚、纤维化和收缩功能障碍，是将心肌损伤与进行性心力衰竭和死亡联系起来的中心病理生理过程。目前的药物治疗方法主要靶向神经激素激活和血流动力学负荷，但很少有干预措施能直接调控心肌的分子和结构适应不良。因此，能有效预防或逆转梗死后重构的治疗选择仍然有限。

microRNA（miRNA）是心血管生物学中关键的转录后调控因子。其中，miR-132在心肌应激反应中上调，并作为不良重构的关键驱动因子发挥作用。持续激活 miR-132 会促进心肌细胞肥大、钙处理受损和收缩力下降以及心肌纤维化——这些都是从代偿性损伤向心力衰竭转变的标志。在临床前动物模型中，抑制 miR-132 可以阻止并部分逆转病理重构，从而改善收缩和舒张功能。

CDR132L是一种人工合成的、基于锁核酸（LNA）的反义寡核苷酸药物，专门设计并优化用于抑制 miR-132。在广泛的临床前研究中，CDR132L 在大动物缺血性和非缺血性心力衰竭模型中显示出高效的心肌摄取、剂量依赖性的 miR-132 抑制以及对心脏功能障碍的显著逆转。在 first-in-human 人体 1b 期试验中，CDR132L 在高达 10 mg/kg 剂量下耐受性良好，表现出线性药代动力学，并实现了持久的靶标结合，且循环系统中的 miR-132 呈剂量依赖性降低。

在此基础上，研究团队开展了一项名为 HF-REVERT 的国际性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 2 期临床试验，旨在评估CDR132L在急性心肌梗死（AMI）后早期左心室收缩功能障碍患者中的疗效和安全性。该临床试验纳入了急性心肌梗死后 14 天内左心室射血分数（LVEF）≤45%且 N 末端 B 型利钠肽原（NT-proBNP）升高的患者，并将两种 CDR132L 的静脉给药剂量（5 mg/kg和 10 mg/kg，在第 0、4 和 8 周时给药）与安慰剂进行比较，均在当前标准治疗的基础上进行。主要终点是 6 个月时左心室收缩末期容积指数（LVESVI）的百分比变化，次要终点包括其他超声心动图指标、生物标志物、临床事件和患者报告的结果。

在急性心肌梗死发生后 3-14 天内，294 名患者被随机分配接受 CDR132L 5 mg/kg、CDR132L 10 mg/kg或安慰剂，以每 4 周一次的间隔静脉注射三次（第 0、4 和 8 周），并辅以指南指导的标准治疗。共有 280 名患者（245 名男性和 35 名女性）接受了至少一剂药物治疗，被纳入修正意向治疗人群。

结果显示，CDR132L 的耐受性良好，未出现肝、肾、血液或心脏毒性信号。主要终点——6 个月时左心室收缩末期容积指数（LVESVI）的百分比变化——在所有分组中均有所改善，但 CDR132L 治疗组（5 mg/kg 和 10 mg/kg）与安慰剂组之间无显著差异。次要终点指标，包括左心室射血分数、整体纵向应变和 N 末端 B 型利钠肽原，在 CDR132L 治疗组和安慰剂组之间也没有显著差异。