整理者：Tony
审核人：林心情教授、包大包
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·什么是肺癌的“罕见靶点”？
·怎么精准检测出罕见靶点？什么人需要二次检测？
·免疫治疗打满两年后是继续还是停止？
·KRAS靶点有哪些新的前沿进展？
·RET融合不同药物的疗效和副作用？
·ROS1为什么跟ALK很像？都有哪些治疗方案？
在肺癌患者中，有一群“少数派”——他们携带的是ROS1、RET、KRAS等相对少见的驱动基因，曾一度面临着“有突变、无药可用”的困境。而如今，越来越多本土可及的新型靶向药物已经问世，为这些罕见突变的患者带来了实实在在的治疗机会。
5月15日，广州医科大学附属第一医院林心情教授在直播中，用通俗易懂的语言带我们走进肺癌罕见靶点的精准诊疗新时代，“靶”握新生，不留遗“罕”！
常见问题答疑
问：什么是肺癌的“罕见靶点”？都有哪一些？
林心情教授：EGFR是第一个被发现的肺癌靶点，在中国或东亚很常见，也改变了肿瘤治疗的整体格局。随着基因检测的普及，越来越多其他靶点也被发现，如ROS1、RET等，这些靶点发生率一般在5%以下，属于少见靶点。虽然比例小，但任何一个靶点对患者来说都是100%的，所以一定要去检测，发现后就有机会用到药物。此外，每个靶点还有不同变异，比如KRAS有G12C、D、V等位点突变。虽然这些靶点发生率只有1%到3%，但乘以中国肺癌患者总人群，数量其实也不少。更重要的是，每个靶点对病人来说都是独一无二的，能够发现它，就是一件幸运的事。
问：除了靶点，患者还常常听到突变、融合、驱动基因这些词，都是什么意思？
林心情教授：肿瘤的发生，一个重要原因是基因出现了变化。靶向治疗的关键，就是要把这个基因找出来，直接针对它进行治疗，这就叫靶点，像打靶一样有准心。EGFR、ROS1等都属于靶点，靶点前面一定有基因突变。
突变，就是正常基因出现了异常变化。这种变化每时每刻都在发生，人体能修复一些小突变，但如果不能修复，突变长期累积，就会驱动肿瘤生长，这就是“驱动基因”。反过来，有些基因突变不会导致肿瘤，针对它治疗可能没效果。很多患者做二代测序（NGS），测出很多突变，但医生说没有药，就是因为这个基因虽然突变了，但不是驱动基因。
基因突变的方式有很多，包括点突变、融合、扩增等。看基因报告，首先要看这个基因有没有意义。即便现在没有药，也不代表以后没有。有些基因今年没靶点，过段时间研究后，可能就有了。所以大家不要放弃，现在的积极治疗也是让未来更具希望。
问：有很多融合突变的患者，以前做PCR或DNA测序没测出来，后来用RNA复测又发现了。对于罕见靶点，用什么方法才能准确无误地查出来？
林心情教授：最早用免疫组化指导靶向治疗，但它不能代表基因。目前主流方法是测序，包括PCR和二代测序（NGS），各有优缺点。
PCR很快，两三天甚至几小时就能出结果，但可能漏掉突变。因为它用设计好的探针，只能检测已知突变，如果是新突变就测不出来。
NGS可以测到未知基因，但不代表一定能测出来。每份标本都独立，即使有癌细胞，也可能恰好没有那个基因。报告只针对这份标本，不能完全代表整体。穿刺部位不同，结果可能也不同。
罕见靶点数量少，而且很多是融合突变。用传统的DNA二代测序常测不出来，会有假阴性，需要用RNA。但RNA需要新鲜标本，临床上很多患者难以实现。如果患者很像有突变（比如不吸烟的年轻女性、亚洲人群），但一直找不到，可以尝试RNA检测。
另外，FISH是金标准，但不是所有单位都能做，有人为因素和假阴性，不够准确。临床上一般先用高通量方法筛查，怀疑有融合再用FISH验证。但FISH一次只能做一个靶点，多个融合就需要多次，消耗标本多。
目前临床还是以NGS为主流。NGS套餐大小不同，基因数量不一样。不是做了100个基因，每个都有靶点。目前有靶向药的基因大概十几种，很多还没有。
特别提醒：用血液检测要小心假阴性。癌细胞掉到血里数量少，可能抽血时没测到。最好的方法是血液和组织一起测——组织代表局部，血液代表全身，这样更精准。当然检测越多费用越高，需根据经济和病情选择。
问：在什么情况下、什么阶段，建议患者把组织和血液一起送检？
林心情教授：有条件的话，初诊或治疗过程中同时送检血液和组织是最完美的。两者不是谁比谁好，而是互补，代表的含义不同。
目前主要问题是成本，测越多花钱越多。如果只能选一个，优先选组织，组织不行再用血。但用血要注意，可能有10%-20%的假阴性。想确认可以再验一次血，但这又会增加成本。想更全面了解基因，就需要做更多检查，很多医保不报销，经济压力较大。
如果病人对基因治疗需求很强，初诊时可以尝试联合检测。
问：在什么情况下，会建议一个既往没有突变患者再去做一次基因检测？
林心情教授：第一类：更容易出现基因突变的人群。比如女性、不吸烟的亚洲人群。另外，不吸烟的女性鳞癌病人，指南也推荐检测。我有位鳞癌病人，因为很像腺癌特征，怀疑有突变，结果果然测出来了。反过来，长期抽烟的男性，测了一次没有突变或不是驱动基因，则不太必要反复测。
第二类：因技术限制测不出来的情况，特别是融合突变。常规DNA测序容易漏掉融合。如果病人没测出EGFR等常见突变，其他也没有，就要小心可能有融合。因为很多基因是互相排斥的，有EGFR就没有其他。所以，如果检测技术可靠却没测出基因，可以用不同方法或不同标本（如血液+组织）去验证。
第三种需要反复测的情况：小标本。可能正好那块没有癌细胞或细胞太少，可以再取一次标本重新检测。但如果用的是手术切下来的大标本，技术可靠测出来没有，那基本上就是没有。
问：目前KRAS G12C这个靶点都有哪些治疗方案可以选择？另外，针对G12D、G12V等其他突变，有哪些新的前沿进展？
林心情教授：KRAS以前难成药，是因为结构特殊，很难找到药物结合的位点。随着新技术发展，现在可以找到锚定点，让药物结合上去，这就是KRAS G12C的治疗策略。目前已有氟泽雷塞、格索雷塞等药物，国外也有其他选择。
除了G12C比较成熟，还有G12V、G12D、G13D等位点，目前还没找到突破口。可以考虑用泛KRAS抑制剂，就是不管哪个位点，整体去抑制。但这样做抑制的靶点越多，可能对人体正常功能的影响也越高，带来较大的副作用，不够精准，且还都处于临床研究阶段。
还有一种策略是：既然在KRAS这个位点上没办法，但一个基因都有上下游或者伴侣，那能不能在上游抑制、下游抑制，或者其他方面抑制。现在比较成熟的，就是针对KRAS G12C特殊位点的治疗。
问：KRAS G12V突变患者，免疫表达5%，培美曲塞加K药联合用了两年，后面慢慢拉长周期，已经用了27次。期间脑部和肺部的寡转移都做了放疗。目前肺部稳定在0.9cm。想了解要不要继续把K药做完？是继续联合培美还是单用免疫就可以？
林心情教授：这位患者因为PD-L1表达偏低（5%），所以用了化疗联合免疫方案。常规一般治疗两年，目的是为了牢固地重建抗肿瘤免疫。每个人可能有差别，但多数研究要求一年以上。
患者出现了寡转移，已做局部处理。是否继续全身治疗？问题较复杂。我们无法判断其他部位有没有问题。处理了两个病灶，不代表全身没有其他病灶——这也是为什么切除后还要继续全身治疗。
建议按标准，能耐受就做到两年。至于两年后用单免疫还是化疗加免疫？从保险角度，还是建议化疗联合免疫，因为已经打了这么久，耐受性应该不错。很多患者实在无法耐受才用单免疫。但这位患者PD-L1偏低，单免疫获益较弱，化疗联合更保险。
如果想进一步判断，可以测血ctDNA或做PET-CT。如果肿瘤控制好、ctDNA阴性、PET-CT无高代谢，这时如果化疗实在不耐受，可考虑单免疫，但用药两三个周期后一定要评估能否控制住。总而言之，具体情况还需要个体化判断。
问：免疫治疗一般是要打满两年吗？打满两年之后，到底还要不要继续打？如果不打，担心疾病会进展；如果继续打，又担心效果不大或者没有医保的问题。
林心情教授：为什么要打两年？目的是重建免疫。有人打一年甚至三个月也能重建，但我们不知道谁可以，所以一般按指南打到两年。两年后不打行不行？目前没有研究能回答，医生和病友都存有疑虑。
关键看两点：第一，两年时肿瘤控制得怎么样；第二，免疫功能重建了没有。如果肿瘤控制好、免疫也重建了，可以停。按指南，停掉后部分人会复发，到时再打回去就行。
如果两年时肿瘤还没完全控制好，可以适当延长。怎么判断？可以做PET-CT看肿瘤活性，如果没活性，说明控制得好，可以尝试停。另外要看肿瘤负荷，病灶越大越容易反弹。还有一种在探索的方法：查血液里有没有癌细胞，如果血液里没有脱落细胞，全身检查也控制得好，可以停。
问：RET融合的肺癌患者在临床上有没有特殊的特征？目前国内RET融合首选用什么治疗方案？
林心情教授：这个靶点很少，大约1.2%。检测方法特殊，通常需要用FISH或RNA才能找到RET。
这类患者比普通肺癌更年轻，很多在60岁以下，常见于不吸烟人群，低分化更多，恶性程度也更高。如果看到年轻、不吸烟、低分化的患者，尤其没有常见基因突变时，要警惕是否存在RET融合。
我国每年约有1-2万新发病例，发生率虽低但数量绝对不少。目前有针对RET的药物，包括普拉替尼和塞普替尼，都已进入医保，有该靶点的患者可以尝试使用。
问：RET融合当前有相应的药物了，不同药物在副作用和疗效上有什么区别？怎么选择？
林心情教授：医生选药主要看三点：有没有效、哪个更好、副作用如何。因为药物要长期用，安全性很重要。
从现有数据来看，塞普替尼的疗效似乎略优于普拉替尼，但目前尚无两种药物的头对头临床研究数据支撑这一结论。不过，这两种药物的耐受性均表现较好。
塞普替尼客观缓解率约80%多，普拉替尼约70%多；无进展生存期塞普替尼约22个月，普拉替尼也差不太多。另外，塞普替尼的IC50值偏低，普拉替尼耐药后有时会用塞普替尼治疗。
副作用方面两者差不多，主要是皮肤、胃肠道、血液系统等靶向药常见副作用。两者对脑转移都有效，其中塞普替尼的脑部数据可能更优。
总体来看，两个药差不多，都可以选择。没有哪个是100%有效，用药前很难判断谁更合适。
问：RET融合晚期肺癌多发骨转移患者，靶向药治疗效果还不错，但因为靶向药很少，所以很怕耐药。请问在什么情况下可以做局部的放疗来延缓靶向药的耐药时间？
林心情教授：在全身治疗稳定的前提下，局部治疗可以提早介入。因为很多药物对骨转移效果不理想，如果已有明确骨转移，可以考虑早点做局部治疗。具体要看骨转移的位置和数量：太多时很难放疗，病灶较少时可以早点干预。
另一种策略是：治疗一段时间后，重新评估骨转移的控制情况。如果靶向药对骨效果很好，就不必急着放疗，因为放疗有副作用，也会增加经济负担。
我认为局部治疗对靶向患者意义很大。在全身控制良好的基础上，如果骨转移病灶适合放疗、部位影响不大且数量较少，早点干预可以减少复发来源。
问：RET融合脑转移患者，放疗一次，在吃靶向药。能不能去正规中医那里拿中药，吃点中药能不能有助于延长耐药？
林心情教授：中医确实是中国的瑰宝，有它的作用和道理。用中医治疗肿瘤、改善副作用、提高疗效，理论上是可以实现的。很多患者在正规治疗之外会找中医调理，提高免疫力或减轻副作用。
中医能否延缓靶向药耐药？可能会有作用，但目前没有明确的研究证实，也没有哪个具体方剂能实现这个目的。中医的扶正祛邪理念与靶向治疗是相符的，可以作为辅助，比如减轻副作用。
不过要注意，中药成分复杂，对靶向药是正作用还是反作用，有很多不确定因素。选择时一定要找有经验的中医医生，因为每个医生的用量和配伍差别很大。目前没有明确的方剂能延缓耐药，但以后可能会有，我们也期待这方面的研究能给患者带来更多获益。
问：患者用了卡铂+白蛋白紫杉醇+替雷利珠单抗四个周期，肿瘤缩小了，现在考虑用单免。但有慢阻肺十几年，肺功能FEV1指标是31.7%。PD-L1表达50%+，有肺门纵隔淋巴结转移和锁骨上转移。想了解要不要做放疗？做了放疗会不会对肺部情况反而不获益？
林心情教授：“肺病同治”是我们团队较早提出的理念，强调把疾病当作整体来看待，只有整体控制好了，某个疾病才能控制好。
回到这位患者，还有很多信息需要掌握。第一，为什么停化疗？停药后单免疫能否维持住？PD-L1表达对治疗策略很重要，如果是阴性，停化疗要小心。第二，患者是早期、中期还是晚期？这影响后续局部治疗。
患者PD-L1表达50%+，理论上可以单药或联合治疗，联合治疗的客观缓解率更高。目前阶段可以停化疗、单用免疫。更保险的做法是去掉铂类，用培美曲塞联合免疫维持一段时间。
关于放疗：患者肺功能很差，是否放疗有很大争议。患者才打四个周期，肿瘤只是勉强控制一部分，且转移部位较多，尤其有锁骨上转移。如果只放疗肺门，锁骨上怎么办？两个一起做更好，只做一个帮助有限，因为锁骨上控制不好也会成为复发来源。
更重要的是，肺功能差的患者做放疗，出现放射性肺毒性的概率很高。一旦出现肺毒性，免疫治疗就要中断，得不偿失。免疫治疗需要时间积累，如果因副作用中断，对后续复发会带来很大麻烦。所以放疗要特别谨慎。
另外，培美曲塞可能引起疲劳。慢阻肺患者本来呼吸就困难，用药后疲劳加重，长期使用要小心呼吸衰竭。如果患者肺功能确实很差，动不动就喘得厉害，那么根据PD-L1 50%+的情况，单独用免疫治疗可能会更好。
问：ROS1跟ALK有点像，很多药可以共用。为什么它们的药类似？现在ROS1的药主要都有哪些可以选择？
林心情教授：ROS1和ALK的药物可以重叠使用，因为它们的结构非常相似。以前ROS1没有专门药物时，常用ALK的药物，比如克唑替尼，它对ROS1、ALK和MET都有效。现在已有多个专门针对ROS1的新药，除了指南批准的克唑替尼，还有恩曲替尼、他雷替尼等。
ROS1患者和ALK一样，相对年轻、女性多见，没有靶向治疗时，患者预后较差，因为恶性度和侵袭度高。另外，ROS1是融合基因，不同的融合方式会导致预后和疗效差异很大。拿到基因报告后要认真看是哪种融合，在中国最常见的是CD74和EZR，不同融合的预后有所不同。
另外，ROS1融合患者也容易发生脑转移。克唑替尼对脑的保护效果较差，而恩曲替尼、他雷替尼等对脑转移效果不错。因此，目前大部分患者一开始就直接使用他雷替尼或恩曲替尼，这也是主要考虑之一。
问：32岁患者，四期肺腺癌，ROS1融合，用他雷替尼治疗一年后出现脑转移和肺部原发病灶进展，再次检测发现MET扩增。改用恩曲替尼联合赛沃替尼（特泊替尼）治疗一个月后，脑部没有明显病灶了，但肺部进一步进展，胸水增多。明明有突变，为什么用了这个方案没有效果？下一步有什么建议？
林心情教授：耐药目前还没有终极解决策略，它是不可避免的。耐药主要有三种机制：一是原通路依然存在；二是出现旁路激活，如MET扩增；三是病理类型发生转变。
为什么有基因突变但药物无效？原因更复杂。可能是药物通透性下降，比如药物进不了脑子；也可能是代谢或表观遗传发生变化，目前还检测不出来。基因没变，但部分癌细胞已不再依赖它，基因检测无法解释。
回到这位患者，他有MET扩增，要看扩增比例。如果比例高，可以用MET抑制剂。若效果不好，可以换另一种MET抑制剂尝试。MET药物各有不同，可以换药联合试试。
如果都不行，就回到化疗，化疗联合抗血管对部分靶向人群也有效。患者年轻、身体条件好，可以考虑做几次化疗。
另外，有条件的话可以重新活检，看看病理类型是否转变。如果变成小细胞或其他类型，单纯靶向治疗效果会差一些。
结束语
林心情教授最后总结道，每次和患者交流，都希望能把正能量和新的希望带给大家。现在的治疗条件比十年前好太多了，加上国家医保的大力支持，大家有了更多的机会。希望每位患者都能保持好心情，回归正常生活，把肿瘤当作像高血压、糖尿病一样的慢性病，实现带瘤生存！
林心情 教授
主任医师，博士，硕士生导师
广州呼吸健康研究院
第二届广东实力中青年医生
第九届羊城好医生
云南肺结节诊疗技术创新联盟顾问
广州抗癌协会肿瘤微环境专委会副主委
广东省肿瘤康复学会肺肿瘤专业委员会副主委
广东省精准医学应用学会肺癌分会副主委兼秘书长
广东省老年健康服务研究会肿瘤中西医整合治疗专委会副主委
广东省肺栓塞和深静脉血栓防治联盟临床专家委员会副主委
广东省医师协会肿瘤重症专业委员会委员兼秘书
中国呼吸病学会肺癌协作组青年委员
中国肺癌防治联盟青年委员
中国呼吸肿瘤协作组青年委员会委员
广东省医疗行业协会肺部管理分会常委
广州抗癌协会肺癌专业委员会常委
国家微创肿瘤微创治疗产业技术创新战略联盟肺结节专业委员会委员
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