文|菠萝
（一）
如果有人问你：癌症免疫治疗，什么时间用效果最好？上午、下午还是晚上？你大概率会觉得这个问题很多余。药都一样的，几点打有区别吗？
还真有！尤其是过去三年，有好几篇重要论文都提示，免疫治疗效果和用药时间密切相关。
就在最近，关于这个问题有了迄今为止规模最大的答案。
一个国际团队在顶级医学期刊上发表了一篇系统性分析，从7892篇文献中层层筛选，最终纳入29项研究、6129名晚期癌症患者的数据，分析免疫治疗效果和时间的关系。这是目前覆盖面最全的此类研究。
结论很明确：上午或较早时段开始使用PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的患者，死亡风险比在下午或较晚时段的低了40%，进展风险低了38%。
简单用人话说就是：同一个药，早上开始打，比下午开始打看起来效果更好！
（二）
你肯定满脸疑惑：这是什么道理？
目前看来是和昼夜节律有关。
免疫检查点抑制剂，比如大家熟知的PD-1抑制剂，本质上是帮免疫细胞识别癌细胞，让T细胞重新开始攻击肿瘤。但有一个前提：T细胞得先能进到肿瘤里面才行。
2024年，顶尖期刊《细胞》发表了一篇重磅论文，第一次揭示T细胞往肿瘤里面钻的能力，是有昼夜节律的。科学家在一天的不同时间给带肿瘤的小鼠打PD-1抑制剂，效果天差地别：在高峰期给药，肿瘤几乎被清干净了；在低谷期给药，肿瘤基本不受影响。
这个高峰和低谷，每天都是循环波动的。科学家发现主要原因之一，是肿瘤血管上有些黏附分子专门负责给T细胞"开闸放行"，它们放行的程度不是恒定的，有时候很水，T细胞能大摇大摆走进去，有时候很严，几乎谁都不让过。就像商场的大门有时开，有时关。
不止进肿瘤的门有节律，T细胞自己的杀伤力也有节律，而且也是在一天之中有固定的起伏。
正因为这些原因，免疫治疗的效果就会随着时间波动，不同时候注射药物，效果就可能不同。
（三）
当然，咱们最关心的不是老鼠，而是人。
动物研究得到的结论听起来有道理，但临床真是这样吗？
最能回答这个问题的，是来自中国，今年初刚发表在顶级医学期刊《自然·医学》上的一个叫LungTIME-C01的3期随机对照临床试验。
210名刚诊断，适合免疫疗法的晚期非小细胞肺癌患者，被随机分成两组，每组各105人。两组用的药物完全一样：都是PD-1抑制剂联合化疗，每三周一次。唯一的区别是：一组是“早打组”，前四个周期的每次输注都安排在下午3点之前开始；另一组是“晚打组”，输注都在下午3点之后开始。
这个下午3点的分界线怎么来的呢？不是随便定的，而是研究者事先做了很多分析，认为对无进展生存会影响最大的时间。
“早打组” vs “晚打组”，结果如何呢？
随访了两年多后，两组的差距大到让研究者自己都惊呆了。无论是无进展生存时间，客观缓解率，还是总生存时间，早打组都是碾压式的优势。
先说无进展生存，也就是从治疗开始到肿瘤出现进展的时间。早打组是11.3个月，晚打组只有5.7个月，早打组的疾病进展的风险降低了60%！
一年无进展生存率更是超过腰斩的差距：早打组47.6%，晚打组只有19.0%。
客观缓解率也呈现了同样趋势：早打组69.5%，晚打组56.2%。早打让肿瘤显著缩小的概率高出了一大截。
最后对比一下总生存时间，这才是最关键的金标准。早打组是28.0个月，而晚打组是16.8个月，早打组比晚打组的中位生存时间居然多出了11.2个月，将近一年！死亡风险降低了58%。
还是那个关键问题：为什么呢？早打和晚打到底有什么区别？
为了回答这个问题，研究团队在治疗过程中采集了患者的血液，监测了免疫细胞的变化。
结果非常有意思。在早打组患者体内， CD8阳性T细胞，也就是负责直接杀伤癌细胞的主力部队数量在前面四个周期持续增加，而在晚打组，这一类细胞反而下降了。
不仅总量不一样，更精细的分析发现，晚打组患者体内处于耗竭状态的免疫T 细胞显著增多，而早打组反而在减少。
把上面两点翻译成大白话就是：同样的免疫药，在不同的时间给，激发免疫系统效果截然不同。早打针，免疫系统越打越精神；晚打针，免疫系统越打越蔫。
另一个好消息是，安全性方面，两组之间没有什么差异。早打带来了更好的效果，但没有显著增加副作用。
上面提到的LungTIME-C01是目前这个领域唯一的随机对照3期试验，但类似的趋势已经在多个癌种中都观察到了一致的规律。
开头提到的最近这篇综合分析论文指出，胃癌患者接受较早输注，死亡风险降低了39%；肾细胞癌降低了40%；；胆道癌降低了 38%；黑色素瘤降低了 47%。最厉害的是小细胞肺癌，降低了整整63%，是所有癌种里效果最显著的。
而且早打的获益不限于某一种PD-1药物：LungTIME-C01 里就用了进口的帕博利珠单抗，和国产的信迪利单抗，它们的结果几乎完全一致。
所以这个规律不仅跨癌种，也跨药厂。
（五）
还有一些很值得研究的地方。
比如，早打和晚打的"分界线"到底在哪里？
非小细胞肺癌LungTIME-C01对照研究用的固定时间，下午3点。但别的研究有点五花八门，有的用不同的固定时间，比如下午2点，有的和操作细节相关，比如在中午12:00前输完至少80%。
但不管哪种定义，目前早打组几乎全都一致胜出。
除了时间的定义，“早打一定更好”这个结论的普适性也还需要进一步验证。
LungTIME-C01研究确实很有突破性，但它是单中心试验，样本量也只有210人，而且患者以吸烟男性为主。这个结果还需要多中心验证，尤其要回答能不能推广到女性，或者非吸烟人群。
至于其它研究，因为不是随机对照，就存在选择偏倚的可能。比如，身体状态更好的患者碰巧更容易被安排在上午，虽然研究者用统计方法尽力去除这些差异，但依然无法完全排除影响。
总之，还是需要保持一定的谨慎态度。
（六）
这些研究结果很让人兴奋，看起来免疫治疗的"时间"，是眼下最被低估、也最便宜的优化手段。不需要新药审批，不需要增加医保负担，不需要病人多花钱。只是把输注时间从下午挪到上午，就有可能显著提高效果，这个性价比也太高了。
如果你或家人正在接受免疫治疗，我觉得非常值得跟主治医生聊一聊：看能不能尽量安排在上午用药。当然，我理解医院排期和个人情况会有影响，但至少应该提出这个问题，毕竟现在有了随机对照3期研究结果做背书。
这个领域下一步需要多癌种的多中心随机试验，以及根据个人昼夜节律做个性化时间窗口的探索。这些研究已经在推进了。但在那一天到来之前，把输液时间往前挪，这件事风险几乎为零，何乐而不为呢？
免疫疗法还有很多种，除了PD-1/PD-L1，还有CAR-T细胞疗法、双特异性抗体、溶瘤病毒、癌症疫苗等，它们的效果也和使用时间有关吗？非常值得研究。
感谢科学家们的好奇心，或许在不久的将来，"几点打针"会跟"打什么药"一样，成为处方里面顺理成章的一环。
致敬科学，致敬生命！
*本文旨在科普癌症背后的科学，不是药物宣传资料，更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
参考文献：
1.Time-of-Day Immunotherapy Administration and Outcomes in Advanced Cancers: A Systematic Review and Meta-Analysis. JAMA Network Open, 2026; 9(5): e2610815.
2.Circadian tumor infiltration and function of CD8+ T cells dictate immunotherapy efficacy. Cell, 2024.
3.Huang Z, Yang N, et al. Time-of-day immunochemotherapy in non-small cell lung cancer: a randomized phase 3 trial (LungTIME-C01). Nature Medicine, 2026.
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